C) Les cellules stromales mésenchymateuses
2) Cellules stromales mésenchymateuses et cancer
Une caractéristique majeure des MSC est leur potentiel à migrer vers les sites de blessures. Les MSC peuvent ainsi être étroitement associées à des tumeurs malignes solides et hématologiques, et peuvent être recrutées sur les sites tumoraux ou, au contraire, attirer des cellules tumorales dans la moelle osseuse111.
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a) Attraction des cellules tumorales vers la moelle osseuse ou constitution de niche métastatique
Uchiyama et al. ont décrit que les MSC dérivées de la moelle osseuse (BM-MSC) peuvent affecter le développement de cellules hématopoïétiques via des interactions cellule-cellule directes et/ou par la libération de facteurs de croissance et de différenciation. Ils ont montré que l'adhésion des lignées de cellules de myélome à des MSC permettait un contact cellule-cellule facilitant la stimulation de la sécrétion d'IL-6 par les MSC, par un mécanisme de croissance paracrine112. Les données de la littérature soutiennent le concept que d'autres cellules souches
hématopoïétiques participent également activement à constituer une niche permissive pour les cellules métastatiques113,114. En résumé, les données montrent que les cellules tumorales
pourraient subir une « chimio-attraction » par les MSC.
b) Recrutement des MSC au niveau du site tumoral
Des BM-MSC sont présentes dans le microenvironnement tumoral115,116. Kidd et al. ont montré
que des MSC injectées par voie intraveineuse dans un animal porteur de tumeur sont attirées par la tumeur117. Des travaux ont montré que la chimio-attraction de MSC dépendait, au moins
en partie, de plusieurs chimiokines et cytokines dont, entre autres, l’IL-1118 et le SDF-1 (Stromal
cell-Derived Factor 1)119. Les MSC sont activement recrutées dans le stroma tumoral où elles
interagissent avec les cellules malignes via un contact direct et par une signalisation paracrine. Grâce à de tels échanges, elles affectent sensiblement la biologie et le phénotype des cellules cancéreuses, augmentant leur capacité migratoire et métastatique et conférant des fonctions pro- tumorales par une augmentation de l'adhérence cellulaire, de l'invasion, de la prolifération et de la chimiorésistance55,56,114,120–124.
c) Phénotype des MSC associées au cancer (CA-MSC)
Comme mentionné auparavant, la biologie des cellules tumorales est affectée par les MSC. Il est raisonnable de supposer que les cellules tumorales peuvent à leur tour affecter la biologie des MSC. Des différences entre les phénotypes de CA-MSC et de BM-MSC ont été suggérées. Rafii et al. ont isolé un nouveau type de cellules stromales, provenant de l'ascite de patientes atteintes de cancer de l'ovaire, qui ont été trouvées étroitement associées aux cellules tumorales125. Ils ont défini ces cellules comme des cellules souches mésothéliales (dénommées
Hospicells), car elles présentaient un phénotype typique de fibroblaste de par leur morphologie et l’expression de marqueurs tels que CD9, CD10, CD29, CD73, CD146 et CD166, sans expression de CD45 et CD34. Pour savoir si ces cellules dérivaient de MSC, leurs propriétés ont été analysées en utilisant des BM-MSC comme contrôle. Les résultats indiquaient des
75 similitudes entre ces Hospicells et les MSC, les amenant à redéfinir les cellules souches mésothéliales comme des CA-MSC125–127.
Il n’y a pas de critères majeurs décrits en termes de phénotype ou de propriétés entre ces CA- MSC (Hospicells) et les BM-MSC, bien que Bochet et al. aient signalé que les BM-MSC ou les ADSC, pourraient acquérir un phénotype fibroblastique lors du contact avec la tumeur128.
Ainsi, le contact de MSC physiologiques avec la tumeur pourrait entrainer une modification de leur phénotype. Dans le myélome multiple, par exemple, les MSC cultivées avec des cellules de MM ont un profil transcriptomique différent de MSC cultivées seules (augmentation de la transcription de l’IL-8, CXCL1, MMP12, etc.)129. Dans ce même cancer, les BM-MSC issues
de patients atteints de MM ont une transcription de facteurs tels que GDF-15, IL-6 et DKK1 supérieure à celle des BM-MSC de donneurs sains130. Cette différence entre CA-MSC et MSC
pourrait également être retrouvée dans d’autres cancers, comme le cancer du poumon. En effet, une étude comparant des MSC isolées de tissus non tumoraux à des MSC issus de sites tumoraux de cancer bronchiques non à petites cellules a montré des différences au niveau de la transcription d’une soixantaine de gènes dans ces 2 populations (butyrylcholinesterase, clusterin, etc.)131. Ces données montrent l’influence d’un environnement tumoral sur le
phénotype des MSC, bien qu’une telle étude n’ai, jusqu’à ce jour, pas été réalisée dans le cancer ovarien.
d) Le rôle pro-tumoral des MSC
Le rôle des MSC dans le cancer est controversé132. Certaines publications mentionnent un rôle
anti-tumoral potentiel des MSC. Takahara et al. ont décrit que l'injection d’ADSC en même temps que les cellules cancéreuses chez la souris induit un ralentissement de la prolifération tumorale133. Cependant, la plupart des données publiées soutiennent un effet pro-tumoral des
MSC, principalement par la libération de facteurs d'activation tels que des cytokines et des facteurs de croissance. Les MSC sont capables de stimuler la croissance tumorale in vivo, d'augmenter l'angiogenèse et de favoriser le développement des métastases. A titre d'exemple, des expériences ont montré que les MSC contribuaient à la tumorigénicité du cancer de l'ovaire par la production altérée des « bone morphogenetic proteins » (BMP), BMP2, BMP4 et BMP6, conduisant à une augmentation de la prolifération des cellules cancéreuses ovariennes in vitro et in vivo.
L'effet pro-tumoral des CA-MSC pourrait être attribué à leur effet sur l'angiogenèse par la libération, par elles-mêmes ainsi que par des cellules environnantes comprenant les cellules tumorales66, de facteurs pro-angiogéniques tels que l’IL-6, le VEGF, l’IL-8 et l’« hypoxia-
inducible factor 1-α » (HIF-1α). Les MSC sont également capables d'inhiber la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T, l'abrogation de la réponse immunitaire contribuant à l'expansion tumorale98,99. Karnoub et al. ont démontré que l'injection de BM-MSC et de
cellules de cancer du sein entraîne une augmentation du potentiel métastatique des cellules tumorales par la libération de « chemokine (C–C motif) ligand 5 » (CCL5)122. De plus, les MSC
76 stromales à l'intérieur de la tumeur, telles que les macrophages. De tels macrophages activés présentent un phénotype particulier, sécrètent des quantités élevées de VEGF et favorisent ainsi l'angiogenèse66.
De plus, les CA-MSC semblent, non seulement favoriser la prolifération des cellules cancéreuses et l'angiogenèse in vivo126, mais elles peuvent également être impliquées dans
l'acquisition d'une chimiorésistance par des cellules cancéreuses traitées par différents agents chimiothérapeutiques. Cette chimiorésistance acquise peut se produire par:
o la libération de facteurs solubles par les MSC (IL-6, IL-8, VEGF, etc.)66,126,127 o un échange de matériel cellulaire (comme des protéines membranaires, telles
que des protéines MDR, entre MSC et cellules tumorales, etc.)125
o l'interaction directe par contact avec les cellules tumorales (pouvant conduire à l’activation de voie de signalisation comme Notch134 ou Wnt135, etc.)
3) Rôle des cellules stromales mésenchymateuses dans la résistance des cellules