• Dégradation de l'hème dans les érythroblastes
L’hème est essentiel à la production de l'hémoglobine, mais il est toxique quand il n'est pas complexé. L’hème libre entraîne une peroxydation des lipides membranaires ainsi
FLVCR1 gene locus chromosome 1
FLVCR1a ARNm
qu’une production de FRO qui ont des effets pro-apoptotiques dans la cellule [179]. S'il n'est pas utilisé, l'hème doit donc être dégradé ou exporté. Le catabolisme de l’hème dans les érythroblastes est assurée par l’hème oxygénase (HMOX1) qui catalyse l’oxydo-réduction de l’hème en biliverdine, monoxyde de carbone et fer (Figure 16) [180].
Figure 16. La réaction de dégradation de l'hème par l'hème oxygénase
L’hème oxygénase (HMOX) est localisée dans le réticulum endoplasmique des cellules. Il existe trois isoformes de HMOX : HMOX1, HMOX2 et HMOX3. HMOX2 est fortement exprimée dans le cerveau et les testicules et est constitutivement transcrite comme HMOX3, sans induction connue par l’hème [181]. HMOX1 est une isoforme inductible par l'hème qui induit ainsi sa propre dégradation via Bach1. HMOX1 est une enzyme ubiquitaire, fortement exprimée par les macrophages de la rate, de la moelle et du foie (organes assurant la dégradation des globules rouges) [182].
• Les FRO
Les FRO sont produites par le métabolisme cellulaire de l'oxygène et peuvent avoir des effets négatifs ou positifs dans la cellule en fonction de leur concentration. A de faibles concentrations, elles sont importantes dans des processus cellulaires tels que la mitogenèse et l'immunité. Mais à de fortes concentrations, elles induisent un stress oxydatif responsable d'une inflammation chronique et d'une toxicité cellulaire importante. Parmi des dérivés de l'oxygène on trouve l'ion superoxyde O2-, qui résulte de l'oxydation du dioxygène, le peroxyde d'hydrogène H2O2, l'oxyde nitrique NO, les radicaux (R) peroxydes ROO-, l'ion peroxynitrique ONOO-, l'acide hypochlorique HOCL et le radical hydroxyle !OH. Les anions superoxydes sont indirectement toxiques en réagissant avec H2O2 et le monoxyde d’azote (NO), produisant respectivement des radicaux hydroxyles •OH (réaction de Haber-Weiss) et des peroxynitrites ONOO-. La forme protonée des peroxynitrites est un puissant agent oxydant causant des dommages importants similaires à ceux observés avec •OH. Les
radicaux peroxydes sont des radicaux secondaires issus de l’oxydation de substrats organiques par le radical hydroxyle •OH. Ils sont dotés d’un pouvoir oxydant important mais inférieur à celui de •OH. L'oxyde nitrique est issu de l’oxydation d'un atome d'azote de la L- Arginine. NO• peut réagir avec avec H2O2 pour former des dérivés nitriques toxiques. L'hème libre est une importante source de fer ferreux dans la cellule. Le fer ferreux peut réagir avec H2O2 pour produire du fer ferrique, l'ion hydroxyde et le radical hydroxyl par la réaction de Fenton. De nombreuses publications ont montré un effet délétère de l'hème libre dans la cellule dû au radical hydroxyle produit. Il induit l'apoptose cellulaire en favorisant la dégradation des lipides membranaires, des protéines et des acides nucléiques [351]. Un excès d'hème libre a été décrit dans plusieurs maladies comme la β-thalassémie et la malaria dans lesquelles il aurait une fonction hémolytique [351]. Les FRO sont des facteurs aggravants de nombreuses maladies, leur production est augmentée au cours de l'athérosclérose et l'anémie hémolytique microangiopathique[351].
• Dégradation de l'hème des globules rouges sénescents
La majorité des catabolites de la dégradation de l’hème provient de la dégradation de l’hémoglobine des globules rouges sénescents arrivés au terme de 120 jours en moyenne dans la circulation périphérique. Le catabolisme de l'hème implique plusieurs organes. Il commence dans la rate puis successivement prend place dans le foie, l’intestin pour finir dans le rein (Figure 17).
• Le système réticulo-endothélial de la rate
Les globules rouges sénescents sont phagocytés par les macrophages du système réticulo-endothélial de la rate principalement (mais une partie peut être dégradée par les macrophages de la moelle osseuse et les cellules de Küppfer du foie). Dans les macrophages, HMOX1 catalyse la dégradation de l'hème en fer, monoxyde de carbone (CO) et biliverdine (pigment vert). La biliverdine est transformée en bilirubine par l'action d'une réductase. La bilirubine non-conjuguée est insoluble. Dans la circulation sanguine elle est donc conjuguée à l'albumine qui la transporte vers le foie.
• Le foie/ la vésicule biliaire
Il existe un système de captation du complexe bilirubine-albumine qui permet à la bilirubine de pénétrer dans les hépatocytes au niveau de leur membrane sinusoïdale. Dans le cytoplasme hépatocytaire, la bilirubine est conjuguée à deux molécules polaires d'acide glucuronique pour la rendre plus hydrosoluble par la bilirubine-UDP-glucuronyl transférase.
La bilirubine conjuguée quitte l'hépatocyte et est éliminée dans le canalicule biliaire pour rejoindre l'intestin.
• L'intestin et le rein
Une fois dans l'intestin, la bilirubine conjuguée est dégradée en stercobilinogène (pigment brun) et en urobilinogène. La stercobiline est éliminée dans les fèces tandis que l'urobilinogène repasse dans le sang, est filtré par le rein, transformé en urobiline (pigment jaune) et éliminé dans les urines.
Figure 17. Le catabolisme de l'hème par l'organisme mobilise plusieurs organes
• Devenir des catabolites de l’hème
La biliverdine et la bilirubine ont des rôles antioxydants [182]. Le CO est un second messager neuronal [183]. Pour son élimination, il se lie à l’hémoglobine pour former la carboxyhémoglobine et être expiré dans l’air. Une partie du fer libérée est recyclée pour la synthèse de nouvelles molécules d’hème et l’autre partie est stockée par la ferritine des macrophages de la rate, de la moelle et du foie.