2.1.2 – Population étudiée et critères de jugement
PARTIE 2.2 LE CAS DES ANTICANCÉREU
Les cancers sont définis de façon générique par l’OMS comme étant un « grand groupe de maladies qui peuvent toucher n'importe quelle partie de l'organisme. L'une de ses caractéristiques est la prolifération rapide de cellules anormales qui peuvent essaimer dans d'autres organes, formant ce qu'on appelle des métastases. » Ils peuvent toucher 48 de nombreux organes et, sans traitement, aboutissent à une mort quasi certaine du patient concerné.
Les prises en charge ont évolué au fil des siècles et sont aujourd’hui nombreuses : chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie ou encore immunothérapie et il paraît donc aisé de comprendre que face à ces prises en charge particulièrement agressives, la méthodologie propre aux essais cliniques associés a dû être adaptée.
En effet, il est impossible de soumettre un individu sain à un acte chirurgical par exemple : le chirurgien ne pourra pas lui retirer une tumeur inexistante. De même, le risque associé à l’exposition d’un patient à des radiothérapies ne peut justifier que l’on expose quelqu’un qui n’en a pas besoin. Les chimiothérapies quant à elles disposent d'un caractère toxique corrélé à un taux d’apparition d’effets indésirables bien trop important pour qu’elles soient administrées à des personnes qui ne présentent aucun cancer.
Pourtant, les essais cliniques visant à évaluer les traitements anticancéreux chez l’Homme restent indispensables afin d’obtenir la preuve de leur supériorité vis-à-vis de traitements déjà existants.
Tout d’abord, la phase préclinique joue un rôle capital : les études in-vitro et sur l’animal en laboratoire doivent être réalisées de façon particulièrement méticuleuse. Aucun critère ne doit être laissé au hasard. Cette phase permettra de recueillir des informations précieuses sur le mode d’action du traitement, son efficacité potentielle ainsi que sur la toxicité associée.
La phase préclinique est plus importante que jamais dans le cas des essais cliniques propres aux traitements anticancéreux car les études cliniques de phases 1 sont différentes de celles rencontrées pour l’étude des autres traitements : elles ne sont pas réalisées sur des sujets sains pour toutes les raisons présentées au préalable. Les patients traités sont donc des patients atteints d’une tumeur pour laquelle aucun traitement connu jusqu’ici n’a pu être efficace. Ainsi, l’inclusion dans l’essai se positionne comme le traitement de la dernière chance pour le patient. Il s’agit là de la première différence notable avec la méthodologie des essais cliniques « en temps normal ».
D’un point de vue éthique il est donc indispensable de veiller à la sécurité et à l’information de ces patients qui se trouvent le plus souvent désemparés. Parallèlement, il est primordial que le nombre de patients intégrés dans les études de phase 1 soit le plus restreint possible car, à ce stade, la garantie que le traitement fonctionne est extrêmement faible. De plus, la nature même des traitements anticancéreux est à l’origine d’effets indésirables souvent difficiles à supporter.
D’un point de vue éthique une nouvelle fois et comme il est universellement reconnu que les traitements utilisés dans la prise en charge des patients atteints de cancer présentent une toxicité très importante, la dose de départ utilisée est définie de façon réglementaire : « un dixième de la DL10 chez la souris si elle n’est pas toxique chez le chien et, sinon, un tiers de la plus faible dose induisant une toxicité chez le chien. » 49
La méthodologie appliquée aux études de phases 2 diverge de la méthodologie usuelle sur différents points : il s’agit ici d’études réalisées avec un seul bras de traitement et dont le critère de jugement principal est la réponse de la tumeur au traitement.
La mise en place d'un seul bras de traitement signifie alors que l’efficacité de la thérapeutique ne pourra être confrontée à un groupe de patients témoins, il a donc fallu trouver une nouvelle manière de l’étudier : l’efficacité effective de la molécule (observée dans l’essai clinique) sera confrontée à une efficacité théorique calculée sur la base de divers critères.
Tranchand, B. « Méthodologie des essais cliniques en cancérologie - Design of clinical trials in
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Aussi, si nous prenons stricto sensu le critère de jugement principal défini dans les essais de phase 2 spécifiques aux traitements anticancéreux nous pouvons noter que la toxicité est totalement écartée du cadre de l’étude. Cette notion a longuement était critiquée par la sphère scientifique et médicale. Aujourd’hui, afin d’étudier de façon plus approfondie les effets indésirables et toxiques associés, ceux-ci sont le plus souvent introduits dans les critères de jugement secondaires de l’étude.
La méthodologie des études de phases 3 est elle aussi revisitée dans l’étude de ces molécules : on ne parle plus de l’étude du rapport bénéfice/risque mais de l’étude du rapport bénéfice/tolérance, encore une fois car nous savons que les molécules étudiées présentent un haut score de toxicité et que la notion de risque n’est plus adaptée compte tenu du fait que la pathologie est, par définition, mortelle pour le sujet atteint.
Aussi, le critère de jugement principal présente 2 options : l’étude de la survie globale ou alors l’étude de la survie sans progression. Comme précédemment, ce critère principal est accompagné de critères de jugements secondaires qui peuvent être multiples.