Cardioprotection via le post-conditionnement

Le post-conditionnement ischémique a été mis en lumière pour la première fois en 2003, lorsqu’une équipe a montré que l’interruption de la reperfusion myocardique par trois cycles de 30 secondes d’ischémie pouvait réduire la taille de l’infarctus du myocarde chez des chiens. Alors le post-conditionnement peut être défini comme l’alternance de brèves périodes d’ischémie et de brèves périodes de reperfusion, appliquées au début de la reperfusion qui suit une période d’ischémie plus soutenue. Le but du post-conditionnement est d’assurer une protection du myocarde lors du rétablissement de la circulation sanguine dans ce muscle. C’est une technique simple et sans danger, qui doit être appliquée lors de la reperfusion du myocarde, car il a été montré que des lésions surviennent dans les minutes suivant le rétablissement de la circulation sanguine coronarienne. [23] [31] Le post- conditionnement hypoxique, confère aussi une cardioprotection. L’application de brefs épisodes d’hypoxie et de réoxygénation avant une réoxygénation plus abrupte, permet de diminuer la production de ERO, la surcharge calcique, et l’apoptose des cardiomyocytes. [82]

Le mécanisme de cardioprotection assuré par le post-conditionnement ischémique n’est pas totalement élucidé, mais les médiateurs de la mort cellulaire semblent être ciblés. Des facteurs extracellulaires, tels que l’adenosine ou la bradykinine, ou même les peptides natriurétiques ou TNF-α, joueraient un rôle important dans le mécanisme de post-

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conditionnement en se liant sur des récepteurs extracellulaires des cellules placées en condition d’hypoxie, et bloqueraient l’ouverture du pore de transition de perméabilité de la mitochondrie lors de la reperfusion [23]. Ainsi, le post-conditionnement permet de diminuer les lésions de reperfusion létales via la formation et la libération de plusieurs autocoïdes et cytokines, via le maintien d’une acidose lors de la reperfusion précoce, via l’activation de protéines kinases et la préservation de la fonction mitochondriale en atténuant l’ouverture du PTPm. Ceci permet alors de réduire le stress oxydatif et la surcharge intracellulaire de calcium, l’apoptose des cardiomyocytes est atténuée, la fonction endothéliale est améliorée, mais aussi il permet de limiter l’œdème tissulaire, les lésions microvasculaires, l’accumulation de neutrophiles et retarde la restauration du pH neutre de la cellule [23] [31]. Plusieurs équipes indiquent que la voie de signalisation appelée « reperfusion injury salvage kinase » (RISK) serait impliquée dans la cardioprotection médiée par le post- conditionnement [89]. Il s’agit d’un groupe de protéines kinases qui, lorsqu’elles sont spécifiquement activées au moment de la reperfusion du myocarde, confèrent une cardioprotection en limitant les lésions létales. Plusieurs molécules activent la voie de signalisation RISK dont l’adenosine, la GLP-1, le peptide natriurétique atrial, il est possible de nommer aussi la cyclosporine-A qui inhibe l’ouverture du PTPm [89]. Leur action cardioprotectrice se ferait en inhibant l’ouverture du PTPm, en améliorant le captage du calcium par le réticulum sarcoplasmique et en recrutant des facteurs de la voie anti- apoptotique. L’activation de cette voie de signalisation permettrait la diminution de la taille de l’infarctus du myocarde [31].

Prenant connaissance des diverses études sur le pré-conditionnement et post- conditionnement ischémique, et des mécanismes mis en jeu, une équipe chinoise a décidé de se pencher sur le rôle du post-conditionnement hypoxique [96]. En effet, elle relève que les lésions de reperfusion myocardique sont fréquemment dues à un stress oxydatif. Ainsi le post-conditionnement hypoxique permettrait de réduire lors de la reperfusion la formation de peroxynitrite, espèce réactive de l’oxygène qui inhiberait la chaîne respiratoire de la mitochondrie ce qui induirait l’apoptose de la cellule, et réduirait de cette manière les lésions des cardiomyocytes. Les expérimentations, menées in-vitro sur des cardiomyocytes de rats, ont permis de montrer que la viabilité cellulaire est diminuée par le protocole d’hypoxie / réoxygénation et la diminution induite de peroxynitrite lors de la reperfusion ainsi que le post-conditionnement des cardiomyocytes permet d’augmenter la viabilité de ces cellules. Enfin le post-conditionnement hypoxique permet également de diminuer l’apoptose

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cellulaire, de la même manière que lors de l’administration du piégeur de peroxyde. Cette équipe conclue alors que la formation de peroxynitrite induite par l’hypoxie / réoxygénation responsable des lésions sur les cardiomyocyte, est diminuée par le post-conditionnement hypoxique.

Une autre équipe a évalué les effets du post-conditionnement hypoxique sur les lésions de reperfusion myocardique [97]. Elle a démontré que la production d’espèces réactives à l’oxygène est plus importante lorsqu’il n’y a pas de processus de post-conditionnement, les protéines mitochondriales sont altérées par l’oxydation qui survient lors de la reperfusion sans post-conditionnement.

Un autre paramètre impliqué dans le dysfonctionnement du cardiomyocyte est également étudié par les chercheurs. Une équipe américaine a démontré tout d’abord que le post- conditionnement hypoxique appliqué au début de la réoxygénation myocardique permet de réduire la mort des cardiomyocytes [98]. Ensuite, le post-conditionnement des cardiomyocytes permet de diminuer la quantité d’anion surperoxyde dans ces cellules, et permet également de diminuer la peroxydation lipidique des cardiomyocytes. Enfin, elle a pu montrer que le post-conditionnement limite l’augmentation de la concentration intracellulaire de calcium, qui survient rapidement lors de la réoxygénation de la cellule, et diminue la concentration calcique mitochondriale, par rapport aux concentrations retrouvées lors de l’hypoxie / réoxygénation sans post-conditionnement.

Ces découvertes permettent d’étayer les connaissances sur les mécanismes qui entrent en jeu lors d’une ischémie myocardique suivie de la reperfusion de l’organe. L’hypoxie initiée avant ou après l’ischémie-reperfusion a des effets protecteurs sur les cellules, qui ne semblent pas être retrouvés chez les patients atteints de SAHOS faisant un infarctus du myocarde.