La gliomagenèse est le résultat d’évènements mutationnels successifs provoquant une prolifération incontrôlée de cellules d’origine gliale. L’apparition de ces altérations moléculaires au cours du développement tumoral permet de distinguer les GHG entre eux. En effet, les GBM primaires (de novo) et les GBM secondaires provenant de la progression d’un gliome de bas grade sont définis selon deux voies moléculaires distinctes (Figure 5) [18].
D.2. Les GBM primaires
Les GBM primaires représentent les GBM majoritaires (90%). Ils présentent un profil génique plus complexe que les GBM secondaires avec un gain du chromosome 7 (80%), une
amplification d’EGFR (35%) et une mutation de PTEN (30-40%). Cependant la mutation de TP53 (30%) et de l’IDH (<10%) sont plus rares.
D.3. Les GBM secondaires
Les GBM secondaires représentent 5 à 10% des GBM issus de gliomes de bas grades. Le phénotype du gliome anaplasique non codélété 1p19q (grade III) est caractérisée par la présence de la mutation de TP53 (65%), de la mutation d’ATRX (60%) et de l’amplification de PDGFRA (60%), et contrairement aux GBM primaires, l’expression de la mutation de l’IDH1R132H est significativement plus fréquente (>50%). Sa transformation en GBM secondaire est essentiellement caractérisée par la perte des chromosomes 10 (60%) et 19q (50%).
D.4. Les altérations des voies de signalisation cellulaire
Comme décrit précédemment, les GHG possèdent des signatures moléculaires différentes et l’ensemble de ces altérations génétiques responsables de leur développement sont issues principalement de trois voies de signalisation cellulaire avec la voie EGFR/ PI3K/PTEN/AKT, la voie p16INK4A/RB1/CDK4 et la voie p53/MDM2/p14ARF (Figure 6).
D.4.a. La voie EGFR/ PI3K/PTEN/AKT
En condition physiologique, cette voie est activée par la fixation des ligands EGF, TGF-α, PDGF sur les récepteurs EGFR ou PDGFR à activité tyrosine kinase (RTK). La fixation d’un des ligands sur le récepteur entraine une cascade d’activation permettant le recrutement de la Phospho-Inositide-3-Kinase (PI3K) au niveau de la membrane plasmique. L’activité de phosphorylation de PI3K, transformant la Phosphatidyl-Inositol-4,5-biPhosphate (PIP2) en PIP3, induit l’activation de la protéine kinase B (AKT) et d’autres messagers, notamment la voie mammalian Target Of Rapamycin (mTOR). Cette voie de signalisation est responsable de la transcription de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, le contrôle de l’apoptose et de l’angiogenèse [19]. Elle est régulée négativement par l’activité phosphatase de PTEN en réduisant PIP3 en PIP2, provoquant le blocage de la voie PI3K.
Les anomalies de la voie PI3K sont retrouvées majoritairement dans les GBM primaires avec l’amplification du gène EGFR, l’amplification de PDGFR et la mutation de PTEN. Malgré les anomalies structurales de EGFR ou de PDGFR, les récepteurs conservent leur activité tyrosine kinase et activent de manière constitutive la voie de signalisation PI3K. Le variant III muté de l’EGFR est le plus fréquent (EGFRvIII) [20] et lorsqu’il est associé à la perte de l’activité de PTEN cela provoque une survie et une prolifération cellulaire incontrôlée, favorisant le développement et l’invasion des tumeurs gliales.
D.4.b. La voie p16INK4A/RB1/CDK4
La voie du rétinoblastome 1 (RB1) est activée par le complexe Cyclin-Dependent Kinase
4/Cyclin D1 (CDK4/Cycline D1). Après son activation, RB1 libère un facteur de transcription
E2F permettant l’expression de gènes impliqués dans le fonctionnement du cycle cellulaire [21]. Cette voie est régulée négativement par la protéine p16INK4Acodée par le gène suppresseur de tumeur 2A (CDKN2A) [22]. En effet, la liaison de p16INK4Aà CDK4 empêche la formation du complexe CDK4/Cycline D1, bloquant le cycle cellulaire.
Les altérations des gènes CDKN2A et RB1 sont principalement observés dans les GBM secondaires. Elles ont également pour conséquences une prolifération cellulaire incontrôlée. D.4.c. La voie p53/MDM2/p14ARF
La protéine p53 est codée par le gène TP53 représentant un gène suppresseur de tumeur. Il régule négativement le cycle cellulaire, lui-même contrôlé par le gène Murine Double Minute
2 (MDM2). L’association de MDM2 au gène codé par p14ARF entraine son inhibition et la dégradation de p53 [5]. Les altérations moléculaires de cette voie sont plus fréquentes dans les GBM secondaires [23]. L’ensemble de ces anomalies conduisent à une inactivation de p53, favorisant le développement du GHG [24].
D.4.d. La mutation IDH1R132H
Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à l’expression de la mutation IDH1R132H sont encore mal connus. Il a été néanmoins démontré que l’accumulation du 2-HG, combiné à la diminution de l’α-CG et du NADPH (Chapitre I. paragraphe B.1.) entrainent des modifications dérégulant divers processus physio-métaboliques tels que la production d’espèces réactives oxygénés, la voie de l’hypoxie-1α (HIF-1α) et la méthylation de l’ADN.
D.4.D.I. LA PRODUCTION DE ROS
La production d’α-CG nécessite de réduire le NADP+ en NADPH. En condition physiologique, le NADPH produit est utilisé pour la réaction de réduction de nombreux anti-oxydants, le plus abondant étant le glutathion (GSH). En condition de l’expression de la mutation IDH1R132H, la diminution d’α-CG et donc de NADPH ont pour conséquences l’accumulation d’espèces réactives oxygénées intracytoplasmiques (ROS). L’augmentation de ces ROS, en particulier le GSH induit des dommages de l’ADN provoquant l’apparition d’autres mutations, conférant à la cellule une sensibilité accrue au stress oxydatif [25, 26].
D.4.D.II. L’ANGIOGENESE
Le lien entre l’expression de la mutation IDH et l’angiogenèse tumorale n’est pas encore correctement établi. En effet, il a été décrit que l’α-CG intervient dans la régulation du facteur induit par l’hypoxie-1α (HIF-1α) [27]. L’HIF-1α représente un régulateur de gènes de la néo-angiogenèse en réponse à l’hypoxie, notamment de l’expression du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) [28]. En conditions physiologiques, l’α-CG par l’activation d’une prolyl-hydroxylase (PHD) est responsable de la dégradation de HIF-1α. En condition de l’expression de la mutation IDH1R132H est exprimée, la diminution de l’α-CG induit une stabilisation et une activation de l’expression de HIF-1α intracytoplasmique et donc une activation de VEGF stimulant la migration et la prolifération des cellules endothéliales [29][30]. Cependant, la PHD a également la capacité d’utiliser le 2-HG comme co-substrat, diminuant ainsi l’activité de HIF-1α et sa signalisation [31].
D.4.D.III. L’HYPERMETHYLATION DE L’ADN
L’α-CG représente également un substrat à la méthylcytosine déoxygénase Ten-Eleven
Translocation (TET) [32]. En conditions physiologiques, cette oxygénase régule négativement
la méthylation de l’ADN. En condition de l’expression de la mutation IDH1R132H, elle inhibe cette régulation provoquant une hyperméthylation de l’ADN [33] et une modification de la régulation transcriptionnelle de l’ensemble du génome dans ces tumeurs [34, 35]