Caractéristiques pharmacocinétiques (tableau 2)

La biodisponibilité absolue du dabigatran est d’environ 6,5 % après administration orale. La Cmax atteinte 0,5 à 2 heures après la prise.

La présence d’aliments n’affecte pas la biodisponibilité du dabigatran etexilate mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.

La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % lorsque l’on ouvre l’enveloppe en hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) de la gélule pour administrer sous forme de granules au lieu de la gélule entière.

Ainsi, les gélules HPMC doivent toujours être intactes lors de l’administration au patient afin d’éviter une biodisponibilité involontairement accrue du dabigatran etexilate.

Par conséquent, les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules et de ne pas avaler les granules seuls. La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques humaines est faible (34-35 %) et indépendante de la concentration. Avec 60 à 70 litres, le volume de distribution du dabigatran excède le volume total de l'eau corporelle, indiquant une distribution tissulaire modérée de dabigatran.

La Cmax et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps ont été proportionnelles à la dose. Les concentrations plasmatiques du dabigatran ont diminué de façon bi-exponentielle, avec une demi-vie terminale moyenne de 11 heures chez des sujets âgés sains. Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures a été observée. La demi-vie est indépendante de la dose. La demi-vie est prolongée en cas de trouble de la fonction rénale.

Le métabolisme et l’excrétion du dabigatran ont été étudiés après une dose intraveineuse unique de dabigatran radiomarqué chez des sujets sains de sexe masculin. Après une dose intraveineuse, la radioactivité provenant du dabigatran a été principalement éliminée par voie urinaire (85 %). L’excrétion fécale a représenté 6 % de la dose administrée. La récupération de la radioactivité totale au cours des 168 heures suivant l’injection a été de 88 à 94 %.

Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs. Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10 % de la quantité totale de dabigatran dans le plasma. Des traces d’autres métabolites ont été uniquement détectables avec des méthodes analytiques hautement sensibles.

Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d’environ 100 mL/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.

2.3.2.2. Rivaroxaban

Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 2 à 4 heures après la prise du comprimé.

L’absorption orale du rivaroxaban est presque totale et sa biodisponibilité orale est élevée (80 à 100 %) pour le comprimé de 10 mg et le comprimé de 2,5 mg, qu’il soit pris au cours ou en dehors des repas. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’AUC ou la Cmax du rivaroxaban pris à une dose de 10 mg et de 2,5 mg. Le rivaroxaban en comprimés de 2,5 mg et en comprimés de 10 mg peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban sont approximativement linéraires jusqu’à la dose de 15 mg environ par jour. À des doses plus élevées, l’absorption du rivaroxaban est limitée par sa dissolution, la biodisponiblité du rivaroxaban ainsi que son taux d’absorption diminuent avec l’augmentation de la dose. Ce phénomène est plus marqué à jeun qu’après une prise alimentaire. La variabilité des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV %) comprise entre 30 % et 40 %, à l’exception de l’administration en post opératoire et du jour suivant où la variabilité est plus élevée (70 %).

L’absorption du rivaroxaban dépend de son site de libération dans le tractus gastro-intestinal. Par comparaison avec le comprimé, une diminution de 29 % et 56 % de l’ASC et de la Cmax a été rapportée lorsque le rivaroxaban sous forme de granulés est libéré dans la portion proximale de l’intestin grêle. L’exposition est d’avantage réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans la portion distale de l’intestin grêle ou dans le côlon ascendant. Par conséquent, l’administration du rivaroxaban en aval de l’estomac doit être évitée car elle peut entraîner une réduction de l’absorption du rivaroxaban et de l’exposition associée.

La biodisponibilité (ASC et Cmax) d’un comprimé entier de 20 mg de rivaroxaban et la biodisponibilité d’un comprimé écrasé, de même dosage, mélangé à de la compote de pommes et administré par voie orale ou mis en suspension dans de l’eau, puis administré au moyen d’une sonde gastrique et suivi d’un repas liquide, sont comparables.

Étant donné le profil pharmacocinétique prévisible de rivaroxaban et proportionnel à la dose, les données de biodisponibilité issues de cette étude peuvent probablement être extrapolées aux doses inférieures de rivaroxaban.

Le niveau de liaison avec les protéines plasmatiques chez l’homme est élevé, environ 92% à 95%, la liaison se faisant essentiellement avec l’albumine sérique. Le volume de distribution est modéré et est d’environ 50 litres.

Sur l’ensemble de la dose de rivaroxaban administrée, 2/3 environ subissent une dégradation par voie métabolique, la moitié étant ensuite éliminée par voie rénale et l’autre moitié par voie fécale. Le tiers restant de la dose administrée subit une excrétion rénale directe dans les urines sous forme inchangée, essentiellement par sécrétion rénale active.

La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l’hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. D’après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).

2.3.2.3. Apixaban

La biodisponibilité absolue d'apixaban est d’environ 50% pour des doses allant jusqu’à 10 mg. Apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 3 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la Cmax d'apixaban à une dose de 10 mg. Apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas. Apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l’exposition proportionnelles à la dose jusqu’à des doses orales de 10 mg. A des doses >= 25 mg, apixaban montre une absorption limitée avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d’exposition à apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-individuelle respectivement de ~20% CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV.

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87% chez l’homme. Le volume de distribution est d’environ 21 litres.

Les voies d’élimination d'apixaban sont multiples. Environ 25% de la dose administrée chez l’homme est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. L’excrétion rénale d’apixaban compte pour environ 27% de la clairance totale. Une contribution supplémentaire des excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et non cliniques. La clairance totale d'apixaban est d’environ 3,3 l/h et sa demi-vie est d’environ 12 heures. Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3- oxopipéridinyle sont les sites majeurs de biotransformation. Apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. Le composé principal est l’apixaban inchangé, retrouvé dans le plasma humain, avec absence de métabolites actifs circulants. Apixaban est un substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

L’analyse des profils pharmacocinétiques de ces médicaments laisse prévoir un moindre risque d’interactions médicamenteuses avec l’apixaban ou surtout l’edoxaban qu’avec les deux autres AOD. L’analyse des données de biodisponibilité ou d’élimination rénale va dans le même sens (tableau 2).

Tableau 2 Caratéristiques pharmacocinétiques des AOD utiles en pratique courante (Gilles Bouvenot, Jean-Paul Bounhoure, 2014)