Caractéristiques cliniques

Les SDD incluent différentes formes qui peuvent êtres classées selon l’âge du début de la maladie, la distribution des signes et la cause. Lorsque les symptômes commencent avant l’âge de 26 ans, les SDD sont dits à « début précoce » et « début tardif » après cet âge (Bressman, de Leon et al. 1989; Bressman 2000). Dans notre expérience, il nous semble plus approprié de parler de « début précoce » avant l’âge de 10 ans, cette limite d’âge nous orientant mieux sur la sévérité et l’origine du syndrome.

Selon leur distribution, les SDD sont classés dans l’une des catégories suivantes : focale, segmentaire, multifocale, hémi-SDD et SDD généralisé. Lorsqu’une seule région du corps est affectée, le terme « focal » est employé. Les formes focales incluent les crampes de l’écrivain, les blépharospasmes, les SDD cervicales et les dysphonies spasmodiques. On parle de SDD segmentaire lorsque deux ou plusieurs régions contiguës sont affectées comme par exemple les SDD cranio-cervical (ex. SDD à début tardif), le SDD crural ou le SDD brachio-cervical (ex. SDD DYT11 Myoclonique). Lorsque deux ou plusieurs régions non contiguës sont affectées, le SDD est dit « multifocal ». Les SDD généralisés commencent le plus souvent dans un membre et ont tendance à se propager vers d’autres parties du corps. On parle de « hémi-SDD » lorsque le SDD est confiné dans un seul côté du corps.

Plusieurs loci chromosomiques et gènes ont été identifiés dans des désordres primaires aussi bien que dans des maladies dégénératives qui incluent dans leurs phénotypes un SDD. Plusieurs groupes de syndromes dystono-dyskinétiques sont rapportés selon la classification internationale en vigueur (de Carvalho Aguiar and Ozelius 2002; Breakefield, Blood et al. 2008):

- Les SDD secondaires (de cause vasculaire, infectieuse, tumorale, médicamenteuse, anoxo-ischémique périnatal, ictère nucléaire, traumatique, toxique, métabolique, syndrome paranéoplasique, myélinolyse centropontine),

- Les Dystonies-plus (sensible à la dopa DYT5, dystonie myoclonique DYT11, dystonie parkinsonienne à début rapide DYT12),

- Les SDD dégénératifs (maladies mitochondriales, acidémie glutarique, syndrome PKAN (Pantothenate Kinase Associated Neurodegeneration), la maladie de Lesch- Nyhan…).

4.1.1. Les syndromes dystono-dyskinétiques primaires

Dans les SDD primaires, le syndrome dystono-dyskinétique ne s’accompagne d’aucune autre atteinte neurologique ni d’un antécédent de traumatisme cérébral ou d’une pathologie cérébrale associée. Il n’est pas rapporté de sensibilité à la L-dopa (de Carvalho Aguiar and Ozelius 2002; Breakefield, Blood et al. 2008). Les examens biochimiques et l’imagerie cérébrale (IRM notamment) ne révèlent pas d’anomalie dans les protocoles habituels. Cependant, une étude menée par notre groupe montre que des signaux anormaux (T1-hypointense/T2-hyperintense) sont communément trouvés dans le putamen et le GPi des patients DYT1 (Gavarini, Vayssiere et al. 2008). Ces signaux ne contre-indiquent pas la stimulation cérébrale profonde du GPi mais peuvent limiter son efficacité.

DYT1 (Dystonie d’Oppenheim)

La dystonie d’Oppenheim (dystonie musculaire déformante) est une pathologie rare et est la plus sévère des dystonies idiopathiques. Elle commence habituellement par l’atteinte d’un bras ou d’une jambe, très rarement dans les muscles cervicaux ou crâniens, et se propage vers d’autres parties du corps. Le phénotype typique est le début précoce de la maladie qui commence dans une jambe pour ensuite progresser rapidement vers la généralisation. En effet, il s’agit initialement d’une dystonie focale ou, plus souvent encore, de fonction n’apparaissant que dans certaines activités spécifiques, s’accompagnant de douleurs et/ou de crampes dans les muscles les premiers concernés. Aux membres inférieurs par exemple, la marche est d'abord seule perturbée, la dystonie n'apparaissant pas lors de la course, de la montée des escaliers, de la marche à reculons. Avec le temps, la dystonie apparaît pour d'autres mouvements volontaires des membres inférieurs puis lors de l'activité d'autres groupes musculaires, phénomène de diffusion («overflow» des auteurs anglo-saxons), pour finalement être présente au repos et entraînant des déformations squelettiques fixées. L'aggravation se fait progressivement, parfois émaillée de périodes de rémission de quelques mois à quelques années ou de véritables poussées évolutives déclenchées parfois par des infections intercurrentes. L'évolutivité serait plus franche durant les 5 premières années. Par la suite, une relative stabilité peut être observée. Dans d'autres situations, l'aggravation aboutira à des postures dystoniques fixées, responsables d'un état grabataire. L’évolution vers la

La dystonie DYT1 est l’étiologie la plus fréquente des dystonies primaires débutant dans l’enfance. Chez les adultes, plusieurs phénotypes s’associent à la mutation DYT1, le plus souvent de sévérité inférieure aux formes pédiatriques.

La mutation DYT1, localisée au niveau du chromosome 9q32-34, est transmise de façon autosomique dominante avec une pénétrance réduite d’environ 40% (Bressman 2004). Sa prévalence est dix fois plus haute dans la population juive Ashkénaze (22/1000000). Il s’agit d’une mutation unique et récurrente au niveau du gène Tor1A consistant en une délétion de trois paires de base conduisant à la perte d’un acide glutamique au sein de la protéine codée par ce gène, la torsinA (Ozelius, Kramer et al. 1989; Ozelius, Hewett et al. 1997). Plusieurs évidences suggèrent que cette protéine membre de la superfamille des ATPases est associée à une variété d’activités cellulaires (AAA+). La fonction de la torsinA est encore inconnue, mais elle apparaît impliquée, d’après plusieurs études, comme une protéine chaperonne avec un rôle neuroprotecteur (Shashidharan, Paris et al. 2004) dans plusieurs processus impliquant des lésions cellulaires. La protéine mutée aurait un phénotype de perte de fonction (Shashidharan, Paris et al. 2004).

Autres syndromes NON-DYT1

Plusieurs types de SDD non-DYT1 ont été décrit, mais sont considérés comme rares (Ahmad, Davis et al. 1993; Bressman, Hunt et al. 1994; Holmgren, Ozelius et al. 1995; Leube, Rudnicki et al. 1996; Almasy, Bressman et al. 1997; Bentivoglio, Del Grosso et al. 1997; Lossos, Cohen et al. 1997; Klein, Ozelius et al. 1998; Tezzon, Zanoni et al. 1998; Valente, Bentivoglio et al. 2001; Misbahuddin, Placzek et al. 2002). Par exemple, la dystonie DYT4 a été décrite dans une famille Australienne avec une dysphonie spasmodique et des symptômes dystono-dyskinétiques focaux et segmentaires, voir généralisés (Parker 1985; Ahmad, Davis et al. 1993). La dystonie DYT6 a été décrite dans des familles mennonites allemandes (Almasy, Bressman et al. 1997) avec un début de la maladie dans l’adolescence. La transmission est autosomique dominante avec une pénétrance de l’ordre de 30%. L’atteinte prédominante de l’extrémité céphalique et les troubles d’élocutions permettent de différencier cette famille des formes typiques de dystonie DYT1.

4.1.2. Dystonie secondaire

Les SDD secondaires représentent un large groupe de conditions menant à un SDD souvent associé à d’autres symptômes moteurs ou non moteurs et sont dus à des agressions cérébrales d’origine variée :

- Les dystonies médicamenteuses : en particulier des neuroleptiques, utilisés dans certaines maladies psychiatriques et qui bloque les récepteurs dopaminergiques. Les muscles les plus souvent impliqués sont les muscles orobuccolinguaux, de la région cervicale et du tronc,

- Les dystonies secondaires à une souffrance anoxo-ischémique périnatal, - Les dystonies post traumatiques : s’associant souvent à un déficit moteur,

- Les dystonies secondaires aux accidents vasculaires cérébraux. Elles surviennent avec un délai de plusieurs semaines et apparaissent plus volontiers chez le sujet jeune au cours de la récupération motrice.

4.1.3. SDD hérédo dégénératif

Cette catégorie inclut des maladies où le syndrome dystono-dyskinétique peut être la prédominante caractéristique, mais est souvent associé à d’autres symptômes neurologiques. Plusieurs de ces maladies sont dues à des anomalies génétiques (de Carvalho Aguiar and Ozelius 2002; Breakefield, Blood et al. 2008):

- Autosomiques dominants : maladie de Huntington (Moro, Lang et al. 2004)(Biolsi, Cif et al. 2008), ataxies spinocérébelleuses, atrophie dentato-rubro-pallido- luysienne, paraplégie spastiques héréditaires associées à des SDD,

- Autosomiques récessifs : la maladie de Wilson (Machado, Chien et al. 2006; Soltanzadeh, Soltanzadeh et al. 2007), les syndromes PKAN (Zhou, Westaway et al. 2001)(Hayflick 2003)(Hayflick, Westaway et al. 2003)(Swaiman 2001; Castelnau, Cif et al. 2005) (Pantothenate kinase associated neurodegeneration), - Les maladies métaboliques avec un début fréquent en période néonatale ou dans

l’enfance : aminoacidopathies, aciduries organiques, neuroacanthocytose, maladies mitochondriales, (McFarland, Chinnery et al. 2007), le syndrome Lesch-Nyhan (Jinnah, De Gregorio et al. 2000; Glick 2006; Jinnah, Visser et al. 2006; Cif, Biolsi et al. 2007).

4.1.4. Dystonie plus

Dans les dystonies-plus, la dystonie est un signe prédominent, mais souvent associé à des anomalies du tonus musculaires ou à d’autres mouvements anormaux : syndrome parkinsonien dans la dystonie DYT5 ou DYT12, myoclonies dans la dystonie DYT11. Dans les dystonies-plus, les explorations en imagerie ou neurométaboliques suggèrent des désordres neurochimiques, sans arguments en faveur d’une neurodégénération.

Nous pouvons par exemple citer les SDD répondant à la L-dopa (Segawa, Hosaka et al. 1976) (DYT5, la maladie de Segawa), les dystonies myocloniques (DYT11) (Gasser 1998)(Quinn, Rothwell et al. 1988)(Furukawa and Rajput 2002)(Asmus, Zimprich et al. 2001; Asmus, Zimprich et al. 2002)(Zimprich, Grabowski et al. 2001; Doheny, Brin et al. 2002; Klein, Liu et al. 2002; Muller, Hedrich et al. 2002; Saunders-Pullman, Shriberg et al. 2002)(Pueschel, Friedman et al. 1992) ou les dystonies parkinsoniennes (DYT12) à début rapide.