Canaux k atp et implications physiopathologiques

Bien que l'origine des chocs hémorragique et septique soit fondamentalement différente, l'implication des canaux KATP, importants régulateurs de la tonicité vasculaire des muscles lisses, joue un rôle pivot dans les deux conditions. Par conséquent, l'inhibition pharmacologique des canaux KATP peut représenter une option thérapeutique permettant de stabiliser l'hémodynamique dans les états de choc caractérisés par une insuffisance vasculaire. Cette approche peut être particulièrement bénéfique dans des conditions où les agents vasopresseurs conventionnels peuvent perdre leur efficacité (Landry and Oliver 1992; Szabo and Salzman 1996). Les canaux KATP sont également fortement impliqués dans la physiopathologie du préconditionnement ischémique et de la reperfusion (Kloner, Speakman et al. 2002; Seino 2003; Hanley and Daut 2005; Rodrigo and Standen 2005; Zhao and Vinten-Johansen 2006).

1.4.1 CANAUX KATP ET CHOC HEMORRAGIQUE

Des études expérimentales, bien que limitées, ont démontré que l'augmentation de l'activation des canaux KATP était également impliquée dans la physiopathologie du choc hémorragique sévère, et que l'inhibition de ces canaux via l'utilisation de sulfonylurées pouvait avoir des effets bénéfiques (Szabo and Salzman 1996; Salzman, Vromen et al. 1997; Evgenov, Pacher et al. 2003; Maybauer, Salsbury et al. 2004) (Tableau 2). En effet, l’injection intraveineuse d’un bolus de sulfonylurées, glibenclamide ou glipizide, a rapidement permis de restaurer la pression artérielle systémique après l’induction d’un choc hémorragique expérimental chez le rat (Szabo and Salzman 1996; Evgenov, Pacher et al. 2003), le porc (Salzman, Vromen et al. 1997), et le mouton (Maybauer, Salsbury et al. 2004). Deux études ont même rapporté une amélioration de la survie à court terme par l'administration de sulfonylurées suite à une hémorragie sévère (Szabo and Salzman 1996; Evgenov, Pacher et al. 2003).

1.4.2 CANAUX KATP ET ISCHEMIE MYOCARDIQUE

Les canaux KATP semblent jouer un rôle protecteur vis-à-vis du stress métabolique aigu et chronique. En effet, en cas d’ischémie, leur activation induit une diminution de l’influx calcique dans les cardiomyocytes et ainsi une réduction de la durée et de l’intensité du potentiel d’action. Ils ont donc un effet inotrope négatif et permettent donc une économie d’énergie dans une situation où cette économie est nécessaire. Ainsi, des souris invalidées pour le gène de Kir6.2 sont incapables de maintenir un débit cardiaque élevé après stimulation par isoprotérénol (agoniste β1- et β2-adrénergique) et présentent des arythmies

58 ventriculaires, voire des morts subites par hyperstimulation sympathique (Zingman, Hodgson et al. 2002). Lorsqu’elles sont soumises à l’exercice chronique, elles développent une hypertrophie cardiaque et une réduction du débit cardiaque.

Par ailleurs, les canaux KATP participent au phénomène d’ischémie préconditionnante. Des périodes d’ischémie brèves et intermittentes protègent le myocarde contre des lésions en cas d’ischémie prolongée, réduisant la taille de la zone infarcie, c’est le phénomène d’ischémie préconditionnante. Les souris invalidées pour le gène de Kir6.2 ne sont plus protégées par ce phénomène en cas d’ischémie importante alors qu’elles avaient été pré-exposées à de brèves ischémies et présentent une zone infarcie de grande taille (Gross and Peart 2003).

Il est vrai que la plus grande expérience clinique avec l'utilisation de sulfonylurées provient de patients atteints de diabète de type II. Il est intéressant de remarquer que l’inhibition des canaux KATP myocardiques par les sulfonylurées empêcherait le préconditionnement ischémique myocardique et le postconditionnement, ce qui pourrait augmenter le risque d'événements cardiaques ou même la mortalité (Yellon and Downey 2003; Yang, Proctor et al. 2004). En effet, les récentes preuves cliniques suggèrent que le traitement du diabète de type II par les sulfonylurées augmente le risque de décès cardiovasculaire chez les patients présentant des co-morbidités cardiovasculaires (Garratt 1999; Simpson, Majumdar et al. 2006), contrairement aux patients sans co-morbidité cardiovasculaire (Turner 1998).

1.4.3 CANAUX KATP ET SYNDROME DES CANAUX POTASSIQUES Singer et al. (Singer, Coluzzi et al. 2005) ont rapporté le succès du traitement par glibenclamide de trois patients présentant le « syndrome des canaux potassiques ». Dans cette série de cas, les patients ont reçu des médicaments ayant des propriétés activatrices potentielles des canaux KATP et ont ainsi présenté de graves complications, notamment une hyperkaliémie et une hypotension due à la vasodilatation systémique. L'administration entérale de 5-10 mg de glibenclamide a réduit les concentrations de K+ _{plasmatique et} stabilisé les paramètres hémodynamiques chez les trois patients. Il est à noter que les doses de glibenclamide utilisées chez ces trois patients sont inférieures à celles utilisées dans les études de Warrillow et al. (Warrillow, Egi et al. 2006) et Morelli et al. (Morelli, Lange et al. 2007) et celles-ci se sont avérées inefficaces dans le traitement de la vasodilatation de l’état de choc septique.

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Publications Animaux/Patients Interventions Résultats principaux

(Landry and Oliver

1992) 43 rats- choc hémorragique Post traitement : Glibenclamide ou tolazamide

Bolus iv 10 mg/kg et 10 mg/kg/h

↑ Rapide de la PAS pendant 60 min ↑ De la survie à court terme

(Salzman, Vromen et

al. 1997) 26 porcs – choc hémorragique Post traitement : Glibenclamide,

Bolus iv, 10 mg/kg

↑ De la PAS pendant 3h, des RVS du CO, du flux sanguin rénal et hépatique, de la PCO2 iléale Glycémie ayant nécessité une supplémentation en glucose

(Evgenov, Pacher et al.

2003) 115 rats – choc hémorragique Post traitement : Glipizide,

Bolus iv, 5 ou 20 mg/kg ou bolus im, 10 ou 40 mg/kg

↑ De la PAS dose-dépendante 4h ↑ De la survie à court terme

Pas de changement glycémie (2 voies d’administration)

(Maybauer, Salsbury et

al. 2004) 24 moutons – choc hémorragique Post traitement : Glibenclamide,

Bolus iv, 10 mg/kg

↑ Rapide de la PAS pendant 6h et des RVS ↑ Du pH iléal et du débit sanguin urinaire Pas de changement glycémie

60 Cependant, il doit être pris en compte que la physiopathologie de la vasodilatation du choc septique implique différents facteurs (Landry and Oliver 2001) et que l'inhibition du canal KATP ne représente qu’une stratégie parmi d’autres pour rétablir la pression artérielle. Néanmoins, le développement d’une hypotension artérielle chez les patients rapportés par Singer et al. (Singer, Coluzzi et al. 2005) peut être principalement attribuée à l’activation excessive des canaux KATP par les médicaments initialement administrés.

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