Biosynthèse des polyéthers ionophores

La diversité des structures chimiques des polyéthers ionophores résulte de voies de biosynthèse complexes. Les précurseurs chimiques et les gènes impliqués dans la biosynthèse ont été recherchés de façon approfondie pour quelques polyéthers ionophores (Harvey et al., 2006 ; Harvey et al., 2007 ; Wolfgang et al., 2014 ).

En effet, les Polyéthers, provenant des microorganismes terrestres ou marins sont issus de la voie biosynthétique classique des polyketides à laquelle ils font partie et qui présentent des ressemblances frappantes avec celle des acides gras (Andrew et al., 2008).

La biosynthése de la monensine, polyéther ionophore produit par une culture de S. cinnamonensis, représente l’un des premiers polyéthers découverts (Haney et al., 1967) et a fait l’objet de nombreuses études (figure 9).

Les polyéthers sont biosynthétisés à partir des précurseurs par des voies métaboliques très spécifiques passant par des différentes chaines de réaction impliquant la condensation, cyclisation, méthylation, oxydation et polymérisation (Katsuki et al., 1980). L'identification de l'origine des atomes de carbone de certains polyéthers, en utilisant des éléments radioactifs marqués (C14 et du C13), a montré qui ils ont comme précurseurs une ou plusieurs unités d'acides gras à courtes chaînes: acétate, propionate et butyrate.

De plus, des recherches ont démontré que l`assemblage des polyéthers ionophores s`effectue à partir d'une unité de démarrage ou une initiation appropriée via le malonyl-CoA, le méthylmalonyl-CoA, et parfois l’éthylmalonyl-CoA comme unités d'extension (Hutchinson, 1999). Le métabolisme du butyrate jouent un rôle important dans la fourniture de ces précurseurs d'acides dicarboxyliques (Zhang et al., 1999). La variation, à la fois, de l'unité d'extension, le degré de polymérisation et la stéréochimie des étapes réductrices au

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niveau de chaque chaine permet d`obtenir une grande diversité de produits naturels (Harvey et al., 2007).

Figure 9 : hypothèse de la voie de biosynthsèse de la monensine A (Vilotijevic et al., 2009) La polykétide synthase (PKS), complexe enzymatique, multifonctionel de grande taille est présente chez de nombreux microorganismes. Cette enzyme joue un rôle important dans la catalyse de la voie de biosynthèse des polyéthers et intervient dans le processus de démarrage, d’élongation et de terminaison. Cependant, les produits intermédiaires et les enzymes impliquées dans les étapes ultérieures d'oxydation et de la cyclisation restent non déterminés (Harvey et al., 2006).

Sur le plan génétique, cette enzyme se présente comme des chaines d’assemblage protéique codée par des gènes organisés en opéron chez les bactéries (Harvey et al., 2006). Elles sont composées d’un ou plusieurs domaines, permettant ainsi la sélection des blocs de

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construction. L’étape d`assemblage s’organise via la condensation de simples blocs de construction, des unités acyl-CoA. Ces derniers serviront à la synthèse des polyéthers.

Du point de vue action, la Polykétide synthase est très similaire à l’enzyme Fatty Acid Synthases (FASs). Cette similarité de mécanisme est corrélée à une homologie au niveau de la séquence primaire de ces deux types de synthases qui démontre qu’elles possèdent une origine commune en termes d’évolution.

Les PKS se répartissent en trois groupes (type I, II et III) en fonction de leurs séquences, leurs structures primaires et les mécanismes catalytiques. Le type I PKS est similaire au type I synthase d'acide gras (FAS), c’est un ensemble géant de polypeptides multifonctionnels, chacun consistant en une série de domaines catalytiques : cétosynthase (KS), un groupe acyle transférase et une protéine porteuse d'acyle (ACP) (Dayu et al., 2012).

La biosynthèse de certains polyéthers ionophores nécessite la présence d’un nombre important de molécules précurseurs, c’est le cas de l’indanomycine. Cet métabolite a été produit par une culture liquide de S. antibioticus et sa biosynthèse a été étudiée par Roege et al. (2009). L’acétate, le propionate, le butyrate et la L-prolin sont les précurseurs de la production de ce polyéther. Le squelette carboné de l’indanomycine peut incorporer six unités de malonyl-CoA réductase, et par conséquent six unités d'acétate (figure 10).

Figure 10 : les intervenants dans la voie de biosynthèse de l’indanomycine d’après Roege et al. (2009).

20 2.2.4. Propriétés biologiques

Ces métabolites secondaires ont un spectre d’activité biologique très étendu. La plupart des polyéthers ionophores possède une très forte activité antibactérienne in vitro, particulièrement vis-à-vis des bactéries à Gram positif. La monensine et certains de ses dérivés ont montré une activité contre les bactéries du genre Micrococcus, Bacillus et Staphylococcus (Dorkove et al., 2008 ; Huczynski et al., 2008). La narasine a présenté également une activité antifongique remarquable contre Malassezia pachydermatis (Wei Yee Chan et al., 2018).

Par ailleurs, de nombreuses études ont montré les propriétés anti-inflammatoires des polyéthers ionophores. Ces métabolites sont capables de moduler le fonctionnement du système immunitaire (Soner et al., 2014).L’activité antivirale a été rapportée également pour certains polyéthers, notamment pour la nigéricine dans l’inhibition de la réplication du virus de l'immunodéficience humaine (Nakamura et al., 1992).

Min Kyun et al. (2008) ont montré l’activité antimalarique d’un polyéther produit par une culture de Streptomyces sp. contre une souche résistante de Plasmodium falciparum (W2). De plus, l’activité larvicide de certains polyéthers a été rapporté contre les larves des insectes nuisibles (Yuhui et al., 2002).

Au cours des dernières décennies, les polyéthers ionophores ont joué un rôle très important en tant qu'agents chimiothérapeutiques anticancéreux. Cette propriété est notée soit pour leurs formes naturelles (non modifiées) ou synthétiques (Yakisich et al., 2017 ; Jiang et al., 2018). En 2009, Gupta et al. ont rapporté l’action de la salinomycine contre les cellules souches cancéreuses et l’inhibition de leur croissance. Cette capacité était supérieure à 100 fois comparée au paclitaxel (molécule anticancéreuse utilisée en chimiothérapie.). En outre, il a été prouvé que la salinomycine est capable de tuer les cellules cancéreuses résistantes aux agents chimiothérapeutiques tels que la doxorubicine, la cisplatine, la gemcitabine et la témozolomide (Kim et al., 2012 ; Antoszczak, et al., 2015 ). Ce même métabolite a été testé par son effet antinéoplasique destiné à bloquer la prolifération du néoplasme (Manago et al., 2015). Une étude de Yoon et al. (2013) a montré également, la capacité de la monensine et la de narasine d’induire l’apoptose chez les cellules du glioblastome. De plus, une autre étude, a montré l’effet de la nigéricine sur la prolifération des cellules cancéreuse multirésistante (Yakisich et al., 2017).