Biosynthèse des acides gras

La synthèse de novo des acides gras à partir du glucose permet, comme nous l'avons évoqué précédemment, de mettre en réserve l'excès d’énergie provenant du glucose sanguin sous forme de lipides. Cette voie anabolique a lieu dans le cytosol; l'acétyl-CoA tient le rôle de précurseur principal de cette voie en représentant la source de tous les atomes de carbone des acides gras (57). L'acétyl-CoA est synthétisé dans la mitochondrie par le complexe PDH en décarboxylant le pyruvate provenant de la glycolyse. L’acétyl-CoA est ensuite converti en citrate pour sortir de la mitochondrie grâce à une translocase (Figure 8). Dans le cytosol, le citrate sera de nouveau converti en acétyl-CoA par l'ACLY. Enfin, l'acétyl-CoA peut alors être transformé en palmitate grâce à deux enzymes clefs de cette voie de synthèse que sont l'ACC et le FASN (Figure 8).

1.4.3.2.4.1 Les mécanismes de régulation

L'ACC catalyse la carboxylation de l'acétyl-CoA en malonyl-CoA et se trouve être l'enzyme limitante de la lipogenèse (Figure 7). Pour éviter toute interconversion métabolique entre la synthèse des acides gras et l'oxydation de ces derniers, une régulation fine et précise va se mettre en place. Ainsi, l'inhibition de la CPT1 par le malonyl-CoA nouvellement synthétisé, va empêcher que l'oxydation mitochondriale des acides gras puisse avoir lieu en même temps que leur synthèse. D'un point de vue hormonal, l'insuline et le glucose vont induire l'expression de l'ACC en période postprandiale alors qu'en période de jeûne le glucagon va inhiber son expression (58-60). À court terme, l'activité de l'ACC sera également régulée par des effecteurs allostériques et par phosphorylation : l'acyl-CoA, qui est le produit terminal de cette voie de synthèse, est un inhibiteur allostérique de l'ACC alors que le citrate, quant à lui, en est un activateur (61). Par ailleurs, le citrate, caractérisé comme élément précurseur de la synthèse des acides gras, va stimuler la dimérisation de l'ACC pour la protéger de la phosphorylation inhibitrice induite par l'AMPK (62). En effet, en période de jeûne, l’augmentation du ratio AMP/ATP aura pour effet d'activer l'AMPK qui va à son tour pouvoir phosphoryler l'ACC et la rendre inactive (63). De plus l'expression transcriptionnelle de l'ACC sera aussi réprimée par l'action du glucagon (64). À l'inverse, en période postprandiale, l'insuline aura pour effet d'induire une phosphatase permettant la déphosphorylation de l'ACC ce qui va alors la rendre active (65).

La synthèse du palmitate, acide gras saturé à 16 atomes de carbones, est réalisée par le biais de la FASN par des condensations de Claisen successives d'unités malonyl-CoA sur de l'acétyl-CoA, jusqu'à obtention finale de l'acide palmitique à la suite de 7 cycles de réaction. Cette synthèse est dépendante de la présence d'un agent réducteur, le NADPH, qui provient de la voie des pentoses phosphates comme nous l'avons évoqué dans la partie précédente. La régulation de la FASN va principalement être réalisée au niveau transcriptionnel par les hormones telles que l'insuline qui va augmenter son expression par l'activation des facteurs de

transcription ChREBP et SREBP-1c, ou le glucagon qui, par un mécanisme AMPc-dépendant, va inhiber son expression (66, 67).

1.4.3.2.4.2 Élongation, désaturation et estérification des acides gras

Les acides gras, qu'ils aient une origine endogène par le processus de biosynthèse que nous venons de décrire ou exogène, c'est à dire provenant de l'alimentation, vont ensuite passer par les étapes d'élongation et de désaturation. L'étape d'élongation permet l'obtention d'acides gras à longues ou très longues chaînes alors que la désaturation consiste en l'ajout d'insaturations dans leurs chaînes. Plusieurs enzymes vont intervenir dans ces deux processus afin d'obtenir des acides de longueurs et de natures totalement différentes.

La phase d'élongation se situe au niveau de la face cytoplasmique du RE et consiste en l'allongement de la chaîne carbonée de deux atomes de carbones pour chacune des réactions grâce aux protéines elongase very long chain (ELOVL) (Figure 8). Parmi les 7 isoformes connues de ces protéines, avec pour chacune d'entre elles une spécificité d'action bien particulière, seules les isoformes 1, 2, 3, 5 et 6 sont retrouvées dans le foie. L'isoforme majoritaire sera l'ELOVL5. De façon similaire à l'ACC et aux FASN, l'insuline va également augmenter leur activité en période postprandiale, notamment pour les ELOVL5 et 6 (68-70).

L'étape de désaturation des acides gras a également lieu au niveau du RE. L’enzyme responsable de cette modification, au niveau foie, est la stéaroyl-CoA désaturase 1 (SCD1), catalysant la biosynthèse des acides gras mono-insaturés à partir du palmitate et du stéarate (71). Une autre famille de désaturases va quant à elle intervenir dans le métabolisme des acides gras insaturés: les fatty acid desaturases (FADS). Celles-ci vont alors introduire une double liaison au niveau des acides gras dits essentiels ω3 et ω6 (72). L'insuline et le glucagon vont encore ici avoir des effets antagonistes au niveau de la régulation de l'expression transcriptionnelle de la SCD1 (73).

L'étape d'estérification va alors s'effectuer une fois que les acides gras ont été activés en acyl-CoA, allongés puis désaturés (Figure 8). Les acides gras vont alors être estérifiés en glycérolipides par liaison à une molécule de glycérol grâce à une liaison ester. Le glycérol, qui

niveau de leurs groupements carboxyles et ainsi former des monoglycérides, des diglycérides ou des TG (Figure 8). Par ailleurs, le glycérol peut dans certaines situations n'être estérifié que par 2 acides gras et réserver son troisième carbone à un groupe phosphaté donnant alors un composé phospholipidique, essentiel aux membranes biologiques.

La synthèse des TG va principalement reposer sur 4 étapes successives (Figure 8) :

• premièrement, l'estérification d'un acyl-CoA sur le premier carbone du glycérol 3 phosphate sera catalysée par la glycérol 3 phosphate acyltransférase (GPAT).

• ensuite, l'ajout d'un acyl-CoA sur le carbone 2 sera réalisée par l'acylglycérol phosphate acyltranférase (AGPAT), formant alors un acide phosphatidique.

• par la suite, les lipines vont catalyser la déphosphorylation de cet acide phosphatidique en diacylglycéride (DAG) grâce à leur activité hydrolase.

• enfin, le transfert d'un troisième acyl-CoA sur un DAG pourra alors former un TG grâce à la diacylglycerol acyltransférase (DGAT). Deux isoformes distinctes de DGAT existent, les DGAT1 et 2, avec pour chacune des fonctions bien définies : la DGAT1 tient un rôle spécifique dans l'estérification des acides gras exogènes alors que la DGAT2 permet d’incorporer les acides gras de provenance endogène dans les TG (74, 75).

Figure 8. Représentation de la voie de synthèse, d'élongation et d'estérification des acides gras. Adaptée à partir du Précis de biochimie de Harper, Murray et al. 1993.

Comme nous venons de le voir, le foie occupe donc un rôle primordial dans l'homéostasie de l'organisme, tant par ses capacités de détoxification que par ses capacités métaboliques. Nous allons à présent nous intéresser à un autre aspect fonctionnel caractéristique du foie qu'est son étonnante capacité à pouvoir se régénérer.

Cytosol GLUT-2 Espace extracellulaire Période postprandiale Glycolyse Pyruvate PDH ACLY ACC FAS Lipogenèse Citrate Acétyl-CoA Malonyl-CoA Palmitate Stéarate Oléate Acide lysophosphatidique PA DG TG Palmitoléate Estérification GPAT AGPAT Lipine DGAT Élongation ELOVL RE SCD1