Biomarqueurs 1 MMP-

Le gel de zymographie peut être visualisé à la Figure 9. Après 20 semaines de traitement, la minocycline a diminué les niveaux de MMP-9 plasmatiques (valeur p=0,029) (voir Figure 10). Chez l’ensemble des participants, les niveaux de MMP-9 ont diminués après 20 semaines (valeur p=0,011) ainsi que de 8-20 semaines de traitement (valeur p=0,041).

Figure 9 : Gel de zymographie.

É désigne échelle de poids moléculaire et MMP-9 échantillon standard de métalloprotéinase matricielle 9 (250pg/puits).

Figure 10 : Effet du traitement sur MMP-9 plasmatique.

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6

0 semaines 8 semaines 20 semaines

Ra tio in te ns ité M M P- 9 su r c on trôl e

Groupe lovastatine Groupe minocycline Les deux groupes

MMP-9 MMP-2

5.5.1.1 Corrélation MMP-9 avec l’ABC-C

Pour l’ensemble des participants, la différence entre 0-20 semaines de l’échelle ABC-C et des niveaux de MMP-9 ont été corrélés avec la corrélation de Pearson. Nous avons obtenus une faible corrélation non statistiquement significative entre MMP-9 et le score global ABC- C (r=-0,22, valeur p=0,37) (voir Figure 11). Par ailleurs, il y a aussi une corrélation faible à moyenne non statistiquement significative entre les niveaux de MMP-9 et les sous-échelles de l’ABC-C suivantes : irritabilité (r=-0,19, valeur p=0,44), stéréotypies (r=-0,07, valeur p=0,78), hyperactivité (r=-0,35, valeur p=0,14), langage inapproprié (r=-0,12, valeur p=0,62) et évitement social (r=-0,05, valeur p=0,84).

Figure 11 : Corrélation des niveaux de MMP-9 et du score global ABC-C entre 0-20 semaines pour l’ensemble des participants.

La corrélation entre les niveaux de MMP-9 et les autres échelles neuropsychologiques ne fait pas l’objet de ce mémoire.

5.5.2 Autres biomarqueurs

Les résultats concernant les biomarqueurs tels que la mesure de ERK au niveau plaquettaire, la SMT et l’IRMf ne seront pas présentés dans ce mémoire.

-2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 -60 -40 -20 0 20 40 ∆ M M P- 9 à 20 sema ines ∆ ABC-C score global à 20 semaines

D

6.1 Caractéristiques des participants

Étant donné que les participants ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes (lovastatine et minocycline) et qu’il y a absence de différence statistiquement significative entre ces groupes en terme d’âge, de sexe, d’ethnicité, de type de mutation, de quantité de FMRP exprimée, de QI et de médication concomitante, il y a peu de chances que les différences comportementales observées soient dû à une différence intrinsèque entre ces groupes. La majorité des participants de cette étude sont des garçons caucasiens avec la mutation dynamique typique du SXF ayant une DI modérée à sévère. L’applicabilité des résultats à d’autres groupes ethniques, aux filles avec le SXF, aux personnes n’ayant pas une mutation typique ou aux personnes étant moins affectés cognitivement est limitée. Par ailleurs, le seuil de dépistage de l’autisme avec le questionnaire SCQ se situe à 15 points. La majorité des participants ont un score SCQ qui se situe très proche de 15 points, ce qui démontre qu’il y a probablement un certain pourcentage des participants qui ont un TSA et qui mériteraient une évaluation diagnostique plus approfondie. Par ailleurs, contrairement à l’étude de Leigh et collaborateurs, plus de la moitié des participants ne prenaient pas de médication psychoactive lors de l’étude, ce qui diminue le biais causé par cette médication.

6.2 Innocuité

6.2.1 Événements indésirables

Les participants ont montré une très bonne adhérence au traitement. Tel qu’attendu, la plupart des événements indésirables rapportés lors de notre étude sont d’intensité légère et souvent non- ou peu- reliés au traitement. En effet, la lovastatine et la minocycline ont chacun un bon profil d’innocuité pour le traitement à long terme des dyslipidémies et de l’acné respectivement.

Lors de l’étude de Çaku et collaborateurs, les principaux événements indésirables ressortis étaient les suivants : céphalée, douleur musculaire, douleur abdominale et diminution de

l’appétit. En comparaison les principaux événements indésirables lors de la monothérapie à la lovastatine lors de notre étude sont les céphalées et les IVRS (infection voies respiratoires supérieures).

Lors des études avec la minocycline (Leigh et collaborateurs et Paribello et collaborateurs) les effets indésirables les plus communs étaient la diarrhée, la perte d’appétit, l’apparition d’une éruption cutanée, une IVRS, une céphalée, une augmentation de la photosensibilité, la coloration dentaire anormale, l’insomnie ainsi que la sensation d’étourdissement. En comparaison, lors de notre étude c’est la fatigue qui a prédominé comme événement indésirable. En effet, le risque-bénéfice de l’administration de minocycline à des populations pédiatriques âgées de moins de 8 ans doit être soigneusement pesé puisque que ce médicament peut leur causer une décoloration permanente des dents d’ordre esthétique. Tel qu’attendu en raison de l’âge des participants, contrairement à l’étude de Leigh et al., aucune décoloration dentaire n’a eu lieu lors de notre étude.

La combinaison de la lovastatine et de la minocycline a augmenté le nombre d’événements indésirables par rapport à la monothérapie. Toutefois, cette augmentation est possiblement causée simplement par une augmentation du temps pendant lequel les participants ont pris la pharmacothérapie. En particulier, les effets indésirables les plus courants lors de la bithérapie étaient l’agitation, l’anorexie, l’augmentation des CK (causé par la lovastatine), la diarrhée et les IVRS. En effet, l’innocuité à long terme spécifique à cette pharmacothérapie combinée chez cette population reste à être déterminée.

6.2.2 Bilan biochimique

Parallèlement, concernant les résultats biochimiques pendant l’essai clinique, aucun changement cliniquement alarmant ne s’est produit. De façon attendue, après 20 semaines de traitement, la lovastatine a diminué le cholestérol total (-18,4%), le cholestérol non-HDL (- 28%) et l’apolipoprotéine B (-18,2%). Étant donné que le CT-LDL et CT-HDL de la population SXF est déjà inférieur à la normale(Berry-Kravis et al., 2015), l’effet d’un traitement hypolipidémiant à long terme sur leur métabolisme demeure inconnu. Toutefois, jusqu’à présent, il n’y a pas d’indication qu’un taux de cholestérol très faible aurait un effet

néfaste sur la santé. La créatine kinase (CK) sérique a été mesurée afin de monitorer le risque de myosite et de rhabdomyolyse secondaire à la lovastatine. Malgré une élévation modeste des CK chez certains participants, probablement causé par la lovastatine, aucune de ces deux complications cliniques ne s’est produite.

Notons qu’un pourcentage élevé des participants avaient une valeur FAN initiale positive (23,8%). En effet, notons que le FAN est positif dans 5-15% de la population typique en santé(American College of Rheumatology, 2017). Ces résultats ont donc probablement peu de portée clinique puisqu’aucun des participants ne présentaient de symptômes suggestifs de lupus érythémateux. Par ailleurs, aucune séroconversion des FAN n’a eu lieu pendant l’étude, ce qui aurait pu démontrer la possibilité d’un lupus induit par la minocycline (complication rare du traitement). La minocycline a causé l’élévation de certains enzymes hépatiques (ALT et bilirubine) à des niveaux non inquiétants et sans symptômes cliniques.