Les benzodiazépines à demi-vie longue

Les benzodiazépines sont des substances anxiolytiques agissant au niveau de récepteurs spécifiques couplés aux récepteurs GABA de type A. Elles sont grandement utilisées de part leur efficacité symptomatique rapide et leur faible toxicité pour des personnes en bonne santé et non fragiles. (68)

Elles possèdent des propriétés pharmacologiques communes : anxiolytique, sédative, amnésiante, myorelaxante, anti-convulsivante expliquant leur indications cliniques dans l’anxiété et l’insomnie mais aussi leurs effets indésirables dont le plus fréquent est la sédation.

p. 156

Cet effet est plus fréquent et intense chez les personnes âgées qui présentent souvent des pathologies variées et une certaine fragilité.

En effet le vieillissement provoque une diminution physiologique des capacités fonctionnelles des différents organes et ces modifications doivent être prises en compte dans la prescription des benzodiazépines chez le sujet âgé.

Chez les personnes de plus de 65 ans on constate une augmentation de la masse graisseuse au détriment de la masse musculaire, une diminution de l’eau corporelle et enfin une modification de la liaison aux protéines plasmatiques. Il y aura en effet chez les seniors une diminution de l’albuminémie, protéine qui intervient dans la liaison plasmatique des médicaments. Cette diminution de l’albuminémie entraine donc une diminution de liaison des médicaments et donc une augmentation de leur fraction libre qui sera donc la forme active majoritaire du médicament. Mais selon les études biologiques et cliniques, cette modification n’aurait que peu d’effets cliniques.

On remarque ainsi chez la personne âgée : une augmentation de l’Indice de Masse Corporelle (IMC), une augmentation de la masse grasse et une diminution de la masse maigre. Ces modifications conduisent donc à une augmentation du volume de distribution des médicaments liposolubles. Ces derniers auront donc tendances à être stockés puis relargués conduisant à une augmentation de leur demi-vie.

Par ailleurs, les benzodiazépines doivent être métabolisées par le foie afin de les rendre hydrosolubles. Certaines vont subir des réactions de biotransformation de phase I et II (oxydation puis conjugaison) et d’autres uniquement des réactions de phase II. Chez les sujets âgés on constate une diminution de la masse hépatique, du flux sanguin et du pouvoir métabolique.

Ce sont donc les médicaments métabolisés par des réactions de base I, rentrant dans le cadre des cytochromes P450, qui sont les plus touchés par les modifications hépatiques liées à l’âge.

p. 157

On note ainsi deux caractéristiques majeures prendre en compte lors de la prescription d’une benzodiazépine chez la personne âgée :

- la demi-vie de la molécule active

- le métabolite actif de la benzodiazépine

La demi-vie est un facteur qu’il faut prendre en compte. En effet les molécules à demi-vie courte auront pour avantage de présenter moins de somnolence diurne et d’éviter le risque d’accumulation.

Benzodiazépines à demi-vie courte ou intermédiaire (jusqu’à 20 heures)

MOLECULES NOM COMMERCIAL DEMI-VIE

OXAZEPAM SERESTA 4 à 8h

CLOTIAZEPAM VERATRAN 7h

ALPRAZOLAM XANAX 12h

LORAZEPAM TEMESTA 15h

BROMAZEPAM LEXOMIL 15 à 20h

Benzodiazépines à demi-vie longues (supérieure à 20h)

MOLECULES NOM COMMERCIAL DEMI-VIE

DIAZEPAM VALIUM 20 à 100h CLOBAZEPAM URBANYL 40h NORDAZEPAM NORDAZ 65h PRAZEPAM LYSANXIA 65h LOFLAZEPATE VICTAN 70h CLORAZEPATE DIPOTASSIQUE TRANXENE 40h

p. 158

Ensuite, il faut prendre en compte la formation ou non de métabolites actifs lors de la métabolisation du composé. L’oxazepam ou Seresta sera la benzodiazépine la plus adaptée aux personnes âgées. Ce dernier est l’un des métabolites actifs formés lors de la métabolisation du diazépam et nordazépam entre autres et son action et son élimination ne dépendent pas d’une mobilisation hépatique comme c’est le cas avec le diazépam. L’oxazepam sera métabolisée par glucorono-conjugaison et de fait, n’entraine pas la fabrication de métabolites actifs. Cela limite ainsi les risques d’accumulation du médicament notamment chez les personnes insuffisantes hépatiques comme cela peut être le cas chez les sujets âgés.

La majorité des benzodiazépines sont donc des prescriptions potentiellement inappropriées (PPI) et ont été évaluées sur toute l’année 2012 avec d’autres spécialités selon la liste de Laroche Elle rend donc comme conclusion que les benzodiazépines à demi-vie longue ont une action possiblement délétère avec l’âge avancé de la personne en raison de l’augmentation du risque d’effets indésirables : somnolence, chute …

Extrait du tableau de la liste de Laroche :

Critères Principales spécialités Raisons Alternatives thérapeutiques

Benzodiazépines et apparentés à longue demi-vie (≥ 20 heures) : bromazépam, diazépam, chlordiazépoxide, prazépam, clobazam, nordazépam, loflazépate, nitrazépam, flunitrazépam, clorazépate, clorazépate– acépromazine, aceprométazine, estazolam Lexomil®, Valium®, Novazam®Gé, Librax®, Lysanxia®, Urbanyl®, Nordaz®, Victan®, Mogadon®, Rohypnol®, Tranxene®, Noctran®, Nuctalon® Action plus marquée des benzodiazépines à longue demi- vie avec l’âge : augmentation du risque d’effets indésirables (somnolence, chute...) Benzodiazépines ou apparentés à demi-vie courte ou

intermédiaire, à dose inférieure ou égale à la moitié de la dose proposée chez l’adulte jeune

p. 159

Modalités d’arrêt

Quand on sait que la durée maximale de traitement par benzodiazépine ne doit pas excéder 12 semaines, il sera donc pertinent de la part des médecins de proposer un arrêt progressif de ces molécules, en suivant une stratégie particulière . En effet, ces spécialités sont consommées par les patients durant des périodes dépassant amplement 3 mois de traitement. Ainsi, l’arrêt devra toujours être progressif sur une durée allant de quelques semaines à quelques mois, l’objectif de la démarche étant l’arrêt total de la consommation de benzodiazépines même si l’obtention d’une diminution de posologie sera un résultat favorable. Des mesures d’accompagnement non médicamenteuses seront aussi mises en place aussi longtemps que nécessaire.