Les benzodiazépines sont des molécules psychotropes qui peuvent être prescrites dans de multiples indications médicales (anxiété, trouble du sommeil, crise comitiale, myorelaxant). De par ses effets hypnotiques et amnésiants pour certaines d’entre-elles, ces molécules se retrouvent employées dans des cas de soumissions chimiques.
Formule
Les benzodiazépines se reconnaissent par un noyau de benzodiazépine commun à toutes ces molécules (Figure n° 3) : une structure cyclique qui associe : une molécule de benzène à un hétérocycle comprenant 2 atomes d’azotes
Pharmacocinétique [31]
Absorption
L’absorption orale est la plus commune. Elle est rapide et complète en 30 min à 6 heures. Sa biodisponibilité est quasi totale.
L’absorption par voie intra musculaire présente peu d’avantage car elle est irrégulière et lente
L’utilisation de la voie intraveineuse est intéressante quand l’action de cette molécule doit être la plus rapide (état de mal épileptique).
Une autre voie possible est la voie intra-rectale permettant une action rapide mais incomplète des benzodiazépines. Par conséquent, cette voie doit être réservée lorsque la voie intraveineuse n’est pas réalisable ( chez l’enfant par exemple)
Distribution
Au niveau plasmatique, la fixation des benzodiazépines aux protéines plasmatiques ainsi que sa propriété lipophile expliquent un volume de distribution important.
Métabolisme [32,33]
Le métabolisme est variable, complexe et dépendant des molécules.
Les benzodiazépines sont métabolisées oxydées par le cytochrome CYP 3A et/ou le CYP2C19 (pour le clobazam et diazepam) ou par glucuroconjugaison ( lorazepam, oxazepam, temazepam). Cela aboutit à la formation de métabolites actifs ou non. Leur durée dépend donc du nombre d’étapes de métabolisation et on peut alors distinguer deux types de composés : les benzodiazépine à action brève et celles à action longue.
Du fait de son métabolisme hépatique, on peut observer une variation des demi-vies d’élimination en fonction de l’âge.
Les durées d’action des benzodiazépines en fonction de leur principal effet clinique sont mentionnées dans le tableau III
ANXIOLYTIQUES ANTIEPILEPTIQUES HYPNOTIQUES MYORELAXANTS action courte (5 h) Clotiazépam VERATRAN® action courte (3 h) Midazolam HYPNOVEL action intermédiaire (10-24 h) Oxazépam SERESTA® Alprazolam XANAX® Lorazépam TEMESTA® Bromazépam LEXOMIL® action intermédiaire (8-10 h) Loprazolam HAVLANE® Lormétazépam NOCTAMIDE® Témazépam NORMISON® action longue (>24 h) Diazépam VALIUM® Clobazam URBANYL® action longue (>30 h) Diazépam VALIUM® Clonazépam RIVOTRIL® Clobazam URBANYL® action longue (>15 h) Nitrazépam MOGADON® Estazolam NUCTALON® Flunitrazépam ROHYPNOL® action très longue (>48 h) Prazépam LYSANXIA® Nordazépam NORDAZ® Clorazépate TRANXENE® loflazépated’éthyle VICTAN®
Tableau III : durée des principales benzodiazépines en fonction de leur principal indication clinique
Elimination
Les BZD sont essentiellement éliminées par voie rénale sous forme de métabolites glucuro- conjugués.
Pharmacodynamie [31,34]
Les benzodiazépines se fixent spécifiquement sur le récepteur GABAa qui est localisé au niveau du système limbique, du cortex, du tronc cérébral et des noyaux gris centraux. En présence de GABA, cela entraîne l’entrée de Cl- et une hyperpolarisation cellulaire (Figure 3)
Figure 3 : Mécanisme d’action des benzodiazépines sur les cellules nerveuses [34]
Délais et durée d’action
Pour une absorption par voie orale, le pic plasmatique est obtenu en 1 à 3 h.
Comme vu précédemment, les délais d’action sont dépendants du métabolisme propre à chaque molécule .Il est donc possible de classer les benzodiazépines en demi-vie courte, intermédiaire et longue.
Clinique de l’intoxication aigue [31]
Lors de l’absorption de benzodiazépines, plusieurs effets pharmacologiques peuvent être observés. Ceux –ci dépendent de la posologie et de l’âge du patient :
• Effet anxiolytique : cet effet s’observe pour des faibles doses de benzodiazépines. • Effet hypnotique : ce symptôme clinique apparaît pour des posologies plus
importantes et provoque une diminution de la vigilance, un endormissement jusqu’à un coma calme et hypotonique.
• Effet amnésiant : les benzodiazépines peuvent provoquer des amnésies antérogrades. Elles sont, à ce titre utilisées lors d’examens médicaux invasifs (ex: endoscopie)
• Effet myorelaxant : elles permettent de diminuer le tonus musculaire et peuvent provoquer des chutes à forte dose.
• Effet anticonvulsivant : c’est un traitement de référence des crises comitiales et état de mal épileptique.
• Une hyporéflexie
• Une dépression respiratoire modérée
L’ingestion d’alcool de façon similaire provoque un effet synergique des benzodiazépines. L’alcool étant également un dépresseur du système nerveux central.
Diagnostic toxicologique d’une consommation et erreurs possibles [35]
Les benzodiazépines sont des molécules assez stables dans le sang et les urines pendant environ 48 heures si les liquides sont conservés de manière optimale (tube de prélèvement adapté et conservé au réfrigérateur jusqu'à l’analyse). Leur détection urinaire peut aller jusqu'à 144 heures pour le lorazepam, le bromazépam, le flunitrazépam et le clonazépam.
Il est également possible de rechercher la présence de benzodiazépines dans les cheveux. Le prélèvement devra alors être réalisé sept jours après la date présumée de l’agression pour laisser le temps aux cheveux pouvant contenir des benzodiazépines de pousser hors du scalp.
Plusieurs problèmes peuvent être rencontrés dans l’analyse des résultats toxicologiques en lien avec une suspicion de soumission chimique :
• Des prélèvements réalisés trop longtemps après l’agression. En effet, certaines benzodiazépines (particulièrement le flunitrazepam et l’alprazolam) ne peuvent être détectées qu’a des concentrations autour du ng/ml dans le sang et les urines. Par conséquent, si le prélèvement a lieu de façon trop tardive, certaines techniques d’analyse ne seront pas en mesure de détecter les faibles teneurs en benzodiazépine et rendront, à tort, un résultat négatif.
• Le nombre important des différentes benzodiazépines disponibles à la vente. Il existe environ 24 molécules de benzodiazépine dont toutes ont une autorisation de mise sur le marché différente selon les pays
• La difficulté d’interprétation des résultats toxicologiques concernant les benzodiazépines notamment dans le cas de résultats négatifs.
Les Apparentés aux benzodiaépines [36]
Ce sont des molécules qui diffèrent chimiquement des benzodiazépines mais dont la pharmacologie est proche de ces dernières.
A. Zopiclone (Imovane ®)
Cette molécule a un effet essentiellement hypnotique sans effet myorelaxant ou anti- convulsivant.
Elle présente une résorption de 95 % et une demi-vie plasmatique de 3,5 à 6 heures
B. Zolpidem (Stilnox®)
Il possède les mêmes effets cliniques que la zopiclone, Sa résorption est rapide : 0,5 à 3 heures et une biodisponibilité de 92%
Tableau récapitulatif des benzodiazépines
Présentation Comprimé pelliculé, solution buvable, solution injectable
Consommation Voie orale, sniffé, injecté, intra rectal
Délai d’action 30 minutes à 3 heures
Signe clinique • Effet anxiolytique • Effet hypnotique • Effet amnésiant • Effet myorelaxant détection • Sang
• Urine : jusqu'à 144 heures pour certaines molécules
• cheveux
C. Les sédatifs non benzodiazépines