B-3-a Principes générau

Longtemps considéré comme un processus anormal de réparation de l’inflammation bronchique, le remodelage bronchique représente également un facteur de pérennisation de celle-ci. Il se caractérise par un ensemble de modifications anatomiques affectant, à des degrés divers, toutes les composantes de la paroi bronchique des voies aériennes proximales et distales, i.e. l’épithélium, la membrane basale, la matrice extracellulaire, les glandes séro-muqueuses, les vaisseaux et le muscle lisse bronchique(65). Ces altérations structurales sont susceptibles d’apparaître précocement dans l’histoire naturelle de la maladie, comme en témoignent les données histologiques issues de biopsies bronchiques chez des enfants asthmatiques(66)(67). Elles contribuent à l’installation d’une obstruction bronchique moins réversible voir fixée, et correspondent donc à une évolution défavorable de la maladie(68)(69).

Epithélium bronchique

L’asthme se caractérise, classiquement, par une desquamation de l’épithélium bronchique et un renouvellement cellulaire plus important. L’importance de ces altérations épithéliales est corrélée à l’HRB(70). Dans l’asthme sévère, l’épithélium

est hyperplasique, avec une augmentation du nombre de cellules

caliciformes(71)(72)(73). Parmi les mécanismes à l’origine de cette hyperplasie, le rôle de la leptine, adipokine impliquée dans les processus inflammatoires et de réparation tissulaire, a été évoqué(74). En effet, une diminution de l’expression de la leptine et de son récepteur, a été mise en évidence in vitro et ex vivo dans l’épithélium des asthmatiques sévères. Elle est, en outre, corrélée négativement à certains aspects du remodelage bronchique, tels que l’épaisseur de la membrane basale(74). D’autre part, l’implication de la lipoxine A4 (LXA4) a également été suggérée dans les altérations épithéliales chez l’asthmatique sévère. En effet, sa concentration est diminuée dans le surnageant issu d’expectorations induites de patients asthmatiques sévères(75). La LXA4 est un médiateur lipidique dérivé de l’acide arachidonique, aux propriétés anti-inflammatoires qui pourraient résulter de sa fixation sur son récepteur spécifique, le FPRL-1 (Formyl peptide receptor-like 1), dont l’expression dans l’épithélium de l’asthmatique sévère reste à préciser.

L’épithélium, en tant que première barrière contre les pathogènes, subit de

nombreuses altérations, conduisant à la production de médiateurs

inflammatoires(76). L’impact de cette inflammation sur le remodelage bronchique fait l’objet de nouvelles études, et permet d’étudier les interactions épithélium-muscle. Dernièrement, il a été montré que la production d’IL-8 de l’épithélium bronchique, induite par YKL-40, une chitinase-like produite par l’épithélium en condition inflammatoire, stimule la prolifération et la migration des CML bronchiques(77). D’ailleurs, YKL-40 elle-même induit une prolifération et une migration des CML bronchiques d’asthmatiques(78). Ainsi l’épithélium participe aussi au remodelage musculaire lisse bronchique.

36 Une fibrose sous-épithéliale de la lamina reticularis forme un pseudo épaississement de la membrane basale(65). Elle résulte de deux mécanismes :

- un dépôt de protéines de la matrice extracellulaire : collagène I, III, V, fibronectine, tenascine par les fibroblastes, myofibroblastes et cellule musculaire lisse (CML)(79)(80)

- un déséquilibre d’expression des MMP(81)(82) qui dégradent ces protéines et leurs inhibiteurs TIMP (Tissue inhibitor of MetalloProteinase)

Glandes séro-muqueuses

Une hypertrophie des glandes séro-muqueuses est retrouvée dans l’asthme et conduit à une hypersécrétion de mucus, qui majore l’obstruction bronchique et l’HRB(83). Les mécanismes responsables de cette hypertrophie sont imparfaitement connus à l’heure actuelle. Toutefois, l’implication de gènes responsables de la production de mucus comme MUC2 et MUC5AC a été démontrée(84)(85). Leur expression peut être induite par différentes cytokines Th2, comme l’IL-4, l’IL-5, ou l’IL-13(83)(85)(86)(87). L’IL-1β(83), le TNF-α(88) ou l’IL-17A, via l’induction de l’IL- 6(89), semblent être également mis en jeu dans l’activation de ces gènes.

Angiogenèse

Le nombre des vaisseaux sanguins bronchiques est augmenté dans l’asthme, chez l’enfant et l’adulte, et est corrélé à la sévérité de la maladie(67)(90)(91). Bien que les mécanismes responsables de cette angiogenèse soient encore mal connus(92), plusieurs travaux suggèrent l’implication du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). En effet, l’expression de ce facteur de croissance de l’endothélium est augmentée dans les biopsies bronchiques d’asthmatiques et est colocalisée avec les marqueurs des éosinophiles, des mastocytes et des lymphocytes Th2, suggérant un rôle possible de l’inflammation dans l’angiogenèse(93)(94). En effet, dans un modèle de souris asthmatique, l’inhibition du VEGF conduit à une diminution de l’inflammation bronchique(95). A l’inverse, dans un modèle de souris transgénique surexprimant le VEGF au niveau épithélial, on observe une augmentation de l’angiogenèse et de l’inflammation bronchique(96). Très récemment, un modèle de souris sensibilisée par HDM (House Dust Mite), montre que le recrutement des cellules pro-génitrices endothéliales dans le poumon, induisant une néo- vascularisation, est dépendant de l’IL-25, démontrant un rôle direct de l’IL-25 au cours de l’angiogénèse in vivo(97). Une autre étude utilisant aussi le modèle murin sensibilisé par HDM, montre que la sensibilisation à l’allergène induit la production de HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-1alpha) par les macrophages alvéolaires. Le blocage de HIF-1α diminue le niveau de VEGF-A et CXCL1 dans les poumons et permet de diminuer le recrutement des cellules pro-génitrices endothéliales ainsi que l’angiogenèse(98).

Augmentation de la masse musculaire lisse bronchique

L’augmentation de la masse musculaire lisse bronchique (MLB), apparaît être un facteur pronostique majeur de l’asthme sévère car corrélée à la dégradation non réversible de la fonction respiratoire(69). Cette augmentation de masse est probablement la conséquence d’une hyperplasie musculaire lisse (démontrée ex vivo(99) et in vitro(100)) mais aussi d’une hypertrophie de la cellule musculaire lisse (CML) et d’un dépôt accru de protéines de la matrice extracellulaire (MEC). L’hyperplasie peut être due à une augmentation de la prolifération, une diminution de

37 l’apoptose ou le recrutement de cellules mésenchymateuses (fibroblaste, myofibroblaste, fibrocyte).

I-B-3-b Rôle de la cellule musculaire lisse dans