Trois axes d’analyse du sens d’un WP HC

73 Como consequência do frequente atingimento distal, uma das formas típicas de apresentação é a dificuldade nos movimentos finos e destreza das mãos, traduzindo-se funcionalmente na dificuldade em escrever, abotoar a roupa, rodar a chave na ignição e segurar ou manusear objectos que impliquem a realização de pinça fina. Associado à parésia torna-se evidente a atrofia muscular dos músculos da região tenar e do primeiro interósseo dorsal, com relativa preservação dos músculos da região hipotenar. Esta semiologia é típica na ELA, sendo conhecida como split hand. Embora a causa não esteja determinada, alguns autores sustentam ter origem numa diferente representação cortical dos músculos das mãos (Weber e Eisen, 2000; Wilbourn e Sweeney, 1994). O envolvimento mais precoce dos músculos da cintura escapular é menos frequente, mas pode suceder nas formas bi-braquiais de ELA, com maior simetria que no envolvimento distal, geralmente afectando homens com idade mais avançada e tendo a doença um curso mais lento (Couratier et al., 2000; Czaplinski et al., 2004; Vucic e Kiernan 2007a). O envolvimento inicial dos MI é tipicamente caracterizado por fraqueza muscular dos músculos dorsiflexores da articulação tibio-társica (músculo tibial anterior) e extensores dos dedos, especialmente o músculo extensor próprio do dedo I. Funcionalmente, este envolvimento distal assimétrico traduz-se por uma marcha disfuncional, com deficiente ataque do calcanhar ao solo e consequente queda do antepé e mediopé. No domicílio, o doente tropeça frequentemente nos tapetes e, fora de casa, tem dificuldade em caminhar em terrenos irregulares (especialmente na calçada portuguesa). Os reflexos osteotendinosos (ROTs) dos MI, em particular os rotulianos, são vivos e com área particularmente aumentada. O sinal de Babinski pode estar presente. Pelo contrário, quando o envolvimento inicial envolve os músculos da cintura pélvica, em especial os flexores da anca, como o músculo psoas-

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ilíaco, os doentes descrevem dificuldade em subir escadas e adquirir a posição ortostática a partir da posição de sentado, em especial se em planos particulamente baixos. Menos frequentemente, diagnostica-se amiotrofia monomélica, condição benigna em que ocorre o envolvimento exclusivo de um MS ou MI (Kiernan et al., 1999; Gourie-Devi, 2007). Raramente, a ELA apresenta-se com envolvimento relativamente simétrico dos MS e MI, estando apenas presentes sinais do LMN, sendo esta entidade conhecida como PMA. Não sendo presentemente consideradas como formas independentes de DNM, considera-se antes que PMA e PLS são os dois extremos do mesmo espectro de doenças que integram as DNM e representando a ELA cerca de 85% das mesmas. (Ince et al., 2003; Tsuchiya et al., 2004; de Carvalho et al., 2007).

Cerca de 20-25% dos doentes apresenta forma de início bulbar, caracterizada por um envolvimento dos músculos na dependência dos núcleos dos pares cranianos, especialmente o V, IX- X, XI e XII pares. Nestes doentes, os primeiros sintomas referidos são disartria e, posteriormente, disfagia de agravamento progressivos, sendo característica a presença de língua espástica, atrófica e com fasciculações, com reflexo masseterino presente ou vivo e, por vezes, com snouting. A disartria é geralmente insidiosa na sua forma de início, geralmente com componente espástica importante. O seu agravamento progressivo alerta os familiares para a dificuldade na articulação verbal, inicialmente apenas para algumas consoantes, mas rapidamente tornando o discurso difícilmente inteligível, especialmente se em locais com ruído considerável. Aquando do envolvimento predominante do LMN, o discurso é ocasionalmente anasalado. A disartria ou mesmo a anartria podem estar presentes durante vários meses sem evidência de envolvimento medular. Em alguns doentes pode

75 ocorrer hipofonia consequente a IR, sem haver necessariamente envolvimento bulbar. A disfagia é característicamente mais acentuada para líquidos do que para sólidos, levando à necessidade de utilização de espessantes ou de líquidos mais consistentes que a água. Quando a disfagia para sólidos se evidencia, os doentes optam inicialmente por ingerir alimentos fraccionados, evitando outros (como o arroz ou a laranja). A dificuldade centra-se quer na mastigação, quer no controlo do bolo alimentar na boca (especialmente em doentes com língua espástica), quer, e especialmente, na sua deglutição. Esta deve ser feita com flexão da cabeça de forma a evitar a aspiração de alimentos que ocorre se a glote não estiver encerrada. O agravamento da disfagia condiciona a ingestão de dieta pastosa, sendo a água ingerida através de palhinha ou por colher. A desidratação e a malnutrição podem advir, estando esta última associada a diminuição da sobrevida (p<0.01) enquanto que o nível de massa gorda parece associada a prognósticos mais favoráveis (Marin et al., 2011; Limousin et al., 2010). De facto, uma perda de peso superior a 5% do peso inicial está associada a um aumento de 30% do risco de morte (p<0.0001) (Marin et al., 2011). De notar, igualmente, que o hipermetabolismo tem sido descrito em doentes com ELA (Desport et al., 2001), assim como intolerância à glicose (Pradat et al., 2010) e dislipidémia, embora esta esteja associada a um aumento da sobrevida de cerca de 12 meses (Dupuis et al., 2008). A aspiração de secreções e de alimentos torna necessário a opção por formas de alimentação alternativas à ingesta oral, nomeadamente a realização de gastrostomia (endoscópica percutânea ou radioscópica) ou de entubação naso-gástrica (ENG). A maioria dos doentes com envolvimento bulbar apresenta sialorreia, por dificuldade na deglutição da saliva. O excesso de saliva torna-se visível por deficiente encerramento oral, podendo

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condicionar o uso frequente do lenço, e que pode ser controlada pela administração de anti-colinérgicos e mesmo pela injecção de toxina botulínica nas glândulas salivares. Sintomas “pseudobulbares”, como a labilidade emocional com riso ou choro incontroláveis e despropositados, e bocejo excessivo são frequentes nos doentes com forma de início bulbar. A maioria dos doentes com início bulbar apresentará hiperreflexia e parésia dos membros no decurso da progressão da doença, assim como cerca de 90% dos doentes com forma de início medular terá envolvimento bulbar.

Para além das formas de início medular e bulbar, uma pequena percentagem de doentes pode ter envolvimento respiratório como forma de apresentação inicial da ELA. O agravamento progressivo da dispneia, sucessivamente referida para esforços elevados, moderados e ligeiros, pode mesmo ocorrer durante as actividades de vida diária (AVDs), durante o discurso ou em repouso. Alguns doentes podem apresentar ortopneia, recorrendo à utilização de maior número de almofadas e/ ou de elevação progressiva da cabeceira da cama, havendo doentes que, sem apoio ventilatório, se vêem na contigência de dormir sentados, com o tronco inclinado para diante (posição mais favorável à contracção diafragmática). Em doentes com fraqueza muscular diafragmática acentuada pode observar-se respiração paradoxal e utilização em repouso dos músculos respiratórios acessórios, como forma de compensação. A VNI nos doentes com envolvimento respiratório tem possibilitado não somente um aumento da sobrevida mas, em especial, uma melhoria da qualidade de vida dos mesmos (Pinto et al., 1995a; Bourke et al., 2006).

Formas raras de apresentação da doença são a axial e a generalizada. Na axial, os doentes referem particularmente parésia cervical, com queda do pescoço e da cabeça para diante e

77 desequilíbrio, por envolvimento da musculatura para-vertebral dorso-lombar. Na forma generalizada não é possível definir um segmento corporal mais precocemente envolvido, mas antes queixas difusas, geralmente associadas a uma rápida progressão. Estas formas, conjuntamente com a forma de início respiratória, representam cerca de 5% dos casos de ELA.

A presença de fasciculações é típica na ELA, sendo frequente a sua descrição nas fases iniciais da doença, por vezes referidas como o sintoma inicial. Esta contracção isolada e involuntária de fibras musculares é um indicador de hiperexcitabilidade neuronal nas fases iniciais da ELA (de Carvalho e Swash, 1998). As fasciculações podem ser clinicamente observadas, palpadas ou identificadas por electromiografia (Mateen

et al., 2007). São frequentes, difusas e, por vezes, tão intensas e

sucessivas num mesmo músculo que alguns doentes aparentam movimentos de reptação. A identificação de fasciculações ao nível da musculatura da língua é virtualmente diagnóstica de ELA (Li et

al., 1991). O local da sua origem na unidade motora (UM) não é

consensual, podendo ser mais distal ou proximal, dependendo do estado funcional das UMs envolvidas (Janko et al., 1989) e podendo mesmo variar com a progressão da ELA (Guiloff e Modarres- Sadeghi, 1992; de Carvalho e Swash, 1998). Ao contrário das fasciculações benignas, apresentam geralmente morfologia complexa e instável no registo electromiográfico. Contudo, as suas características diferem ao longo da evolução da doença - em músculos sem aparente envolvimento clínico são geralmente estáveis, mas com maior frequência e facilmente recrutáveis (origem proximal à arborização neuronal distal); em músculos moderadamente envolvidos tornam-se complexas e instáveis, não recrutáveis (origem na arborização distal); nas fases finais da doença, em músculos atróficos, são esporádicas e chegam mesmo

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a desaparecer (de Carvalho e Swash, 1998). Contudo, a sua frequência e generalização parecem não ter valor prognóstico. Recentemente foram incorporadas nos critérios electromiográficos para o diagnóstico de ELA (ver a seguir, de Carvalho et al., 2008a).

A musculatura extrínseca dos olhos tipicamente não é afectada, embora estejam descritos casos do seu envolvimento, em especial dos músculos oculares externos, em doentes ventilados durante vários anos. A par dos neurónios motores que inervam a musculatura extrínseca dos olhos (III, IV e VI pares cranianos), também a inervação dos esfincteres urinário e anal, em conexão com o núcleo de Onuf, é raramente envolvida (e, quando ocorre, é de forma subclínica ou ligeira). Este não envolvimento selectivo parece ser devido a vários factores, nomeadamente a não existência da via monossináptica directa com o cortex motor (Iwatsubo et al., 1990; Eisen et al., 1992) e a manutenção da expressão das proteínas de ligação ao cálcio, calbindina D28K e parvalbumina, diminuída nos outros neurónios motores. Estas proteínas participam no tamponamento do cálcio intra-celular e protegem estes neurónios motores da lesão mediada pelo cálcio após a activação dos receptores glutamatérgicos (Ince et al., 1993; Alexianu et al., 1994). A função urinária é esporadicamente afectada em doentes com espasticidade marcada, que podem apresentar bexiga espástica, com urgência miccional. Dado a maior imobilidade e deficiente ingesta de líquidos e de verduras, os doentes referem frequentemente obstipação. Contudo, geralmente não há envolvimento intestinal directo pela doença, embora possa existir moderada desinervação do esfincter anal externo, especialmente nas fases tardias da doença, mas sem incontinência (de Carvalho et al., 2005). Também a função sexual não é directamente afectada. Contudo, as alterações da auto-estima e da imagem corporal, o aumento das dificuldades na mobilização e, em

79 alguns doentes, a espasticidade associada a espasmos musculares dolorosos e incapacitantes são factores que contribuem para perturbações na esfera sexual.

É característica da ELA a preservação da sensibilidade, embora os doentes possam referir queixas álgicas articulares. Estas são resultantes da imobilidade, da maior compressão tissular nas zonas de pressão em doentes confinados a cadeiras de rodas ou ao leito e da perda de massa muscular condicionando alterações biomecânicas osteo-articulares. Quando existe envolvimento sensitivo, este é ligeiro e não está associado a redução significativa das amplitudes dos potenciais de acção sensitivos (SNAPs). Alterações ligeiras do limiar da sensibilidade vibratória foram descritas, havendo por vezes a descrição de dor tipo neuropática nos MI. Pelo contrário, na doença de Kennedy (atrofia muscular espinobulbar), verifica-se uma dissociação entre a ausência de queixas sensitivas e a típica ausência de SNAPs, associada à perda crónica das células do corno anterior da medula. Nesta patologia, o estudo genético identifica a presença de 40 ou mais repetições do tripleto CAG (normal entre 12 e 36) do receptor androgénico (Gallo e Leigh, 2007).

Alguns doentes com ELA ventilados por longos períodos morrem subitamente (Hecht et al., 2003; Shimizu et al., 1994) no período nocturno, o que parece ser devido a alterações do sistema nervoso autónomo (SNA), principalmente por envolvimento do sistema nervoso simpático (SNS) mas também do sistema nervoso parassimpático (SNPS). Nestes, parece haver uma menor redução da pressão arterial (PA) nocturna e perda da correlação entre a PA e a frequência cardíaca (FC) (Murata et al., 1997). A desinervação simpática foi demonstrada estar precocemente presente em doentes com ELA pela utilização de radionuclidos, nomeadamente 123I-MIBG-SPECT (Druschky et al., 1999) tendo sido também

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observada degenerescência dos neurónios simpáticos na coluna intermediolateral torácica (Takahashi et al., 1993; Nakajima et al., 1981; Asai et al., 2007). Esta diminuição é significativa e varia inversamente com o aumento do intervalo electrocardiográfico QT e com a dispersão do mesmo, que ocorre nas fases terminais da ELA (Asai et al., 2007). Contudo, outros autores defendem uma hiperactividade simpática, tendo sido identificados níveis elevados de noradrenalina nos doentes com suporte ventilatório (Shimizu et

al., 1994; Barbieri et al., 2004) e aumento da FC a par da redução

da sensibilidade dos barorreceptores (Linden et al., 1998). Um estudo recente incluindo 55 doentes com ELA comparados com 30 controlos revelou alterações do SNS e SNPS, com predominância do primeiro, ocorrendo diminuição da variabilidade da FC e da sensibilidade do reflexo barorreceptor (Pavlovic et al., 2010). Segundo Oey e colaboradores, outras alterações autonómicas na ELA, caracteristicamente ligeiras, e para além da sensibilidade reduzida do reflexo barorreceptor, incluem aumento tendencial do tónus simpático em repouso, atraso no esvaziamento gástrico e cólico e envolvimento subclínico do esfincter anal externo (Oey et

al., 2002). Embora possa haver moderado compromisso funcional

dos SNS e SNPS em fases precoces da doença, tal será provavelmente mais frequente em fases muito avançadas. Recentemente, o nosso grupo descreveu que a redução da normal variabilidade da FC durante o sono se associa a maior risco de morte súbita em doentes com ELA bem adaptados a VNI (Pinto et

al., 2012c).

As funções nervosas superiores estão preservadas nos doentes com ELA. Contudo, em cerca de 5-15% dos casos pode haver associada demência fronto-temporal (FTD), particularmente na FALS e nos doentes com forma de início bulbar (Leigh et al., 2003; Lomen-Hoerth et al., 2002; Phukan et al., 2007; Phukan et al.,

81 2012). Contudo, os doentes apresentam alterações na função executiva em 20–40% dos casos (Leigh et al., 2003; Phukan et al., 2012), como demonstrado por alterações da fluência verbal (escrita), assim como perturbações na linguagem demonstradas por deficiências na repetição por confrontação (Abrahams et al., 2004). As alterações cognitivas podem mesmo anteceder ou manifestar-se após a presença de sintomas de envolvimento motor, estando associadas a pior prognóstico (Elamin et al., 2011). A disfunção do lobo frontal, mesmo em situações subclínicas, pode ser identificada através de exames de imagem, nomeadamente a ressonância magnética nuclear (RMN) encefálica, a PET (“positron emission tomography”) e a SPECT (“single positron emission computed tomography”). Estes exames permitiram constatar que o subgrupo de doentes com ELA-FTD constituem um espectro contínuo entre os doentes com FTD pura e ELA (Ince et al., 1998, Phukan et al., 2007). Ambas estão igualmente associadas à presença de corpos de inclusão com agregados de ubiquitina e positivos para a proteína TDP-43, identificada recentemente (ver a seguir). Mais recentemente, a descrição da expansão intrónica no local “C9ORF72” do cromossoma 21 como estando na origem de FTD e ELA nos mesmos sujeitos, ou em diferentes indivíduos da mesma família, estaleceu em definitivo o continuum entre aquelas duas entidades (Renton et al., 2011; De Jesus-Hernandez et al., 2011; Gijselinck et al., 2012). Estes avanços apoiam o conceito de que a ELA é uma doença multissistémica.

Apesar de definida como doença progressiva, na ELA poderá haver períodos de aparente estabilização clínica que estão relacionados com o facto de os doentes poderem compensar eventuais defices da força muscular de alguns músculos com a utilização de outros para a realização da tarefa pretendida. De igual

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modo, um aparente agravamento funcional acentuado, poderá corresponder a uma perda mínima de UMs, quando a realização de determinada actividade é limiarmente conseguida. Por outro lado, é frequente os doentes referirem períodos de oscilações nas limitações sentidas, que estão particularmente relacionadas com a dificuldade biomecânica matinal inicial, com o frio e com alterações do humor, nomeadamente ansiedade e irritabilidade. Dependendo da escala utilizada para avaliar a progressão na ELA, a redução da capacidade funcional foi descrita como linear (Bryan et al., 2003), apesar de existir um “efeito-chão” (Wicks et al., 2009), mas outros autores defendem uma progressão não linear (Gordon et al., 2010a). Desconhecem-se os motivos por que, em alguns doentes, a doença progride de forma fulminante (formas familiares rapidamente progressivas foram descritas em adultos jovens com a mutação “A4V” do gene que codifica a enzima Cobre-Zinco- superóxido dismutase-1, SOD1, Juneja et al., 1997). Por outro lado, em raros doentes a evoução é muito lenta, com sobrevida longa (Grohme et al., 2001). Neste sentido, vários grupos procuram identificar biomarcadores que permitam o diagnóstico precoce, assim como antecipar o tipo de progressão, o que teria óbvias vantangens em ensaios clínicos (Browser et al., 2011).

83 William Richard Gowers, no decurso das suas observações e estudos, concluíu que as doenças progressivas do sistema motor que envolviam em graus variáveis o primeiro e segundo neurónios motores eram variantes sindromáticas de uma mesma condição, apesar de designar a PLS como paraplegia primária espástica (Gowers, 1893). O termo Doença do Neurónio Motor (DNM), proposto por Lord Russell Brain, engloba o conjunto de doenças que envolvem o UMN, LMN ou ambos (Brain, 1962), tendo em comum o facto de se assistir a degenerescência progressiva dos neurónios motores (Brain e Walton, 1969). Do ponto de vista patológico, este grupo de doenças é caracterizado pela presença de inclusões intraneuronais imunorreactivas à ubiquitina (Leigh et al., 1998; Lowe et al., 1988). Desta forma, embora tradicionalmente vistas como entidades distintas, defende-se actualmente que as várias doenças consideradas neste grupo constituem um espectro contínuo. Destas, a ELA é a forma mais frequente, representando cerca de 85% dos casos, sendo que a PLS e a PMA, mais raras, estabelecem os dois extremos desse espectro. Identificam-se ainda outras patologias no grupo DNM, como a Paralisia Bulbar Progressiva (PBP), que pode ser considerada como uma PMA de expressão bulbar, os síndromas de “flail arm” (síndroma de Vulpian- Bernhardt) e “flail leg” (forma pseudopolineurítica), para além da associação ALS e FTD.

A PLS é uma doença neurodegenerativa lentamente progressiva, que representa cerca de 1-3% das formas de DNM, em que se observa envolvimento exclusivo do UMN. Apesar dos cinco primeiros casos de DNM descritos por Charcot serem actualmente reconhecidos como PLS, foi Spiller quem, em 1904, propôs esta