Le bortézomib est un peptide dérivé des acides boroniques. Il est composé, allant de l’extrémité N-terminale à l’extrémité C-terminale, d’un acide pyrazinoic, d’une phenylalanine, d’une leucine suivie d’un acide boronique. Il a été produit en 1995 par Myogenics, il était nommé MG-341 au début. Puis, par la suite il a été renommé PS-341. Le produit a fini par être acheté en 1999 par Millennium Pharmaceuticals qui l’a renommé bortézomib. Son nom chimique est [3-méthyl-1-(3-phényl-2-pyrazin-2-ylcarbonylamino- propanoyl) amino-butyl] acide boronique et sa formule chimique étant C19H25BN4O4. Le bortézomib est
un inhibiteur réversible du protéasome 20S. L’acide boronique du bortézomib se lie avec le site actif thréonine hydroxyle de la sous-unité β5 ce qui bloque l’activité protéolytique de type chymotrypsine du complexe catalytique du protéasome 20S. Il se lie aussi à la sous-unité β1 et β2 mais avec une faible affinité (Figure 1.11) (38, 39). Entrainant l’arrêt du fonctionnement du protéasome, le bortézomib finit par déclencher l’arrêt de la croissance cellulaire et l’apoptose dans les cellules cancéreuses, notamment en affectant la voie NF-Kb (38, 69) et la balance des protéines pro- et anti-inflammatoire (70, 71). Il a été reporté qu’il induit l’apoptose en activant p53 qui dépend de la surexpression de Noxa (70-72). Toutefois, les effets cytotoxiques du bortézomib peuvent être contournés à travers l’induction de mécanismes de survie impliquant la surexpression de Akt (73), la réponse au stress par le réticulum endoplasmique, la réponse de déroulement des protéines, la dégradation des protéines mal repliées par les aggrésomes médiées par l’histone déacetylase (HDAC) et l’autophagie (74, 75). Sur le plan pharmacocinétique, le bortézomib atteint de plus grandes concentrations dans le plasma lorsqu’il est administré de manière intraveineuse que sous-cutané. Il possède une demi-vie de plus de 40 heures (76).
Cette percée créée par le système d’action du bortézomib représente une innovation dans la lutte contre le cancer. Depuis, la découverte de son mécanisme d’action une nouvelle voie a été ouverte pour la recherche ciblant le système ubiquitine-protéasome afin de traiter le myélome multiple ainsi que
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d’autres types de cancers. Depuis sa validation par la FDA, le bortézomib a prouvé qu’en ciblant le SUP on peut espérer traiter certains types de cancers humains. En effet, depuis son arrivé sur le marché, le taux de survie des patients atteints de myélome multiple en particulier a augmenté de 2 à 3 fois (77). Outre son effet sur les cellules cancéreuses, il a été reporté qu’il favorise la formation des os par des mécanismes mal compris (78). Les effets anti-tumoraux du bortézomib ont été attribué à l’altération de l’activité du facteur de transcription NF-kB (qui joue un rôle essentiel dans la croissance, la survie et la chimiorésistance en régulant l’expression de IL-6 et IGF-1) (69, 79, 80), à l’accumulation de protéines du cycle cellulaire (81), à un déséquilibre de la balance entre les protéines pro- et anti-apoptotiques (82, 83), à la stimulation du stress du réticulum endoplasmique (84) et à la détérioration des voies de réparation de l’ADN (85). En conditions normales, le facteur NF-Kb est séquestré dans le cytoplasme et inactivé par IkB qui le lie. Lorsque la cellule est soumise à un stress, IkB est poly-ubiquitiné et dégradé par le protéasome, ce qui libère NF-kB et le rend actif. Ce dernier entre dans le noyau et favorise la survie cellulaire en activant la transcription de divers gènes dont les gènes anti-apoptotiques (Bcl-2, cIAP1 et cIAP2) (86-88).
Toutefois, bien qu’étant une molécule antinéoplasique aux diverses vertus, le traitement au bortézomib est associé avec des complications. En effet, certains patients traités par ce médicament ne répondent pas ou ne réagissent pas de manière optimale. On observe également des rechutes chez les patients qui répondent au traitement de ce médicament. Malgré l’espoir qu’a fourni le bortézomib, la plupart des patients atteints du myélome multiple présentent une rechute face au traitement et meurent. De plus, il a aussi été observé qu’il provoque des neuropathies périphériques, de la fatigue, des effets gastro-intestinaux et de la cytopénie. La neuropathie touche les neurones qui transportent les flux nerveux ou l’information au système nerveux central. Elle touche 37 à 44% des patients traités (89). De plus, ce médicament provoque une thrombopénie dans un tiers des patients traités (90).
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Le mécanisme de résistance développé par les cellules cancéreuses des patients traités par le bortézomib n’est pas très bien compris. Sur la base d’études effectuées sur des cellules, les chercheurs ont émis plusieurs hypothèses qui tentent d’élucider les différents mécanismes développés par les cellules cancéreuses présentant une résistance au bortézomib: (i) l’apparition de mutations ou une surexpression de la sous-unité β5 à laquelle se lie le bortézomib principalement (91, 92), (ii) une surexpression ou une activation des effecteurs en aval (Bcl-2 (93) et NF-kB (94), (iii) la diminution des niveaux des protéines pro-apoptotique et l’augmentation des niveaux des protéines anti-apoptotique (Bcl-2, Akt, MKP-1) (74), (iv) l’altération de la synthèse des protéines, le traitement et le transport par une grande sécrétion de protéine chaperonne GRP-78 (réponse aux protéines dépliées), une surexpression des protéines de choc thermique, la phosphorylation de eIF2α par la kinase régulatrice de l’inhibiteur hème ou encore par l’induction d’autophagie (74, 95, 96). Ceci dit sur le plan clinique on ne connait toujours pas l’importance de chacun des mécanismes chez les patients.
Cependant, le bortézomib a mis en valeur l’importance du système ubiquitine-protéasome comme cible thérapeutique pour le traitement du myélome multiple. Ceci montre l’urgence et le besoin de chercher de nouvelles composantes du protéasome, comme cibles pour développer de nouveaux traitements contre le myélome multiple.