Auto-anticorps associés aux myosites

Les aAc associés aux myosites (AAM) caractérisent principalement les myosites de chevauchement. Ils peuvent également être retrouvés dans d’autres maladies auto-immunes et ne sont donc pas spécifiques des myosites. Les principaux auto-antigènes (aAg) reconnus sont : les ribonucléo-protéines Ro60/SSA, la protéine Ro52 (TRIM21), les aAg PM/Scl, l’hétérodimère nucléaire Ku (p70/80), et les composants de la ribonucléoprotéine U1RNP. Leur localisation est cytoplasmique ou nucléaire (Tableau 2).

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1.2.1.1. Auto-anticorps anti-nucléaires

Les cibles des AAM sont principalement nucléaires et sont impliquées dans la transcription ainsi que la réparation de l’ADN.

a. Auto-anticorps anti-Ro52 et anti-Ro60

Il existe deux aAc anti-Ro : malgré leur nom similaire, les anticorps anti-Ro52 et les anti- Ro60/SSA reconnaissant deux protéines distinctes aux localisations différentes (Schulte- Pelkum et al., 2009a). Les anti-Ro60 sont particulièrement associés au LES et au syndrome de Gougerot-Sjögren, et peuvent être observés au cours des myosites de chevauchement

(Defendenti et al., 2011; Rutjes et al., 1997). De façon intéressante, les anti-Ro52 reconnaissent TRIM21, une protéine de la même famille que TIF1γ cible d’aAc au cours de la DM. Les anti-Ro52 peuvent être retrouvés au cours de nombreuses maladies auto-immunes dont les MAI où ils sont détectés de façon isolée (sans anti-Ro60) chez 35,4% des patients

(Rutjes et al., 1997; Schulte-Pelkum et al., 2009b). Ils sont les AAM avec la prévalence la plus élevée au sein des MAI, en particulier au cours du SAS où ils sont souvent associés aux aAc anti-Jo1 (Troyanov et al., 2005).

b. Auto-anticorps anti-PM/Scl

Les aAc anti-PM/Scl ont été décrits pour la première fois en 1977 chez des patients atteints de PM. Les deux Ag reconnus, PM/Scl-100 et -75 font partie des exoribonucléases qui forment un complexe multiprotéique appelé exosome. Elles jouent un rôle dans la dégradation des ARNm. Ces aAc sont retrouvés chez les patients atteint de PM, DM et sclérodermie, avec la prévalence la plus élevée chez les patients atteints de syndrome de chevauchement (myosite/sclérodermie). Les résultats d’une méta-analyse les a identifiés chez 31% de ces derniers, contre 8 % des PM, 11 % des DM et 2 % de la sclérodermie (Mahler and Raijmakers, 2007).

c. Auto-anticorps anti-Ku

Les anticorps anti-Ku sont dirigés contre un hétérodimère composé de deux sous-unités de 70 et 80 kDa formant un complexe impliqué dans la réparation de l’ADN, la recombinaison des gènes codant pour les immunoglobulines, la protection des télomères et la régulation de la transcription. Les anti-Ku, plutôt rares, ont été identifiés pour la première fois chez des patients atteint de syndrome de chevauchement myosite/sclérodermie (Mimori et al., 1981). Il existe une discordance au sein des études concernant l’association entre les anti-Ku et le

33 syndrome de chevauchement (notamment avec une myosite). Quand certaines d’entre elles montrent une association claire (Franceschini et al., 2002; Rigolet et al., 2012), d’autres ne montrent pas de différence entre la myosite de chevauchement et d’autres myosites ou associent ces Ac à un simple LES (Lega et al., 2014; Váncsa et al., 2010). Ces différences pourraient être dues à la technique de détection utilisée, l’ethnie ou le fond génétique des individus testés (Ghirardello et al., 2014).

Les signes cliniques associés aux anti-Ro52, -PM/Scl et -Ku sont similaires à ceux rencontrés lors d’un SAS : phénomène de Raynaud, pneumopathie interstitielle, arthrite. Des manifestations cutanées (dont des mains de mécanicien) peuvent être retrouvées chez les patients avec anti-PM/Scl (Cavazzana et al., 2013; Franceschini et al., 2002; Lega et al., 2010). Chez les patients présentant des anti-PM/Scl ou des anti-Ku la myosite est plutôt légère et répond aux corticostéroïdes alors que la pneumopathie interstitielle est grave et réfractaire aux traitements (Rigolet et al., 2012).

d. Auto-anticorps anti-RNP

U1-RNP est une ribonucléoprotéine constituée d’un petit ARN nucléaire (sn-ARN U1) et de 9 protéines. Elle fait partie du complexe ribonucléoprotéique appelé splicéosome impliqué dans la maturation des ARNm. Les anti-U1-RNP sont considérés comme un marqueur de différentes maladies systémiques. Ils peuvent ainsi être détectés dans la connectivite mixte, la sclérodermie systémique, le LES et les myosites (García-De La Torre 2015). Ils sont plus fréquemment retrouvés au cours du syndrome de chevauchement myosite/LES qu’au cours du LES seul et y sont souvent associés avec des anti-Jo1 (Ghirardello et al. 2014). De façon rare, des Ac dirigés contre d’autres sn-ARN (U2, U4, U5 et U6) peuvent être retrouvés, souvent associés aux anti-U1-RNP.

e. Auto-anticorps anti-NUP

Les anticorps anti-NUP ont été découverts en 1988 chez un patient atteint de PM et sont dirigés contre un pore nucléaire (Dagenais et al., 1988). Dans une étude récente, la même équipe suggère que ces aAc pourraient définir un nouveau syndrome de chevauchement, avec les caractéristiques cliniques suivantes : arthrite, névralgie trigéminale, pneumopathie interstitielle légère, phénomène de Raynaud et perte de poids. Ils sont associés aux anti-CCP (aAc de la polyarthrite rhumatoïde) et définissent alors un syndrome de chevauchement PM- sclérodermie systémique-polyarthrite rhumatoïde. De façon intéressante, les taux d’aAc

34 apparaissent corrélés à l’activité de la maladie, suggérant une implication dans la physiopathologie (Senécal et al., 2014). Ces aAc sont encore peu documentés et ne sont pas utilisés courament pour le diagnostic.

Cible antigénique

Rôle de l’antigène Aspect sur cellule HEp2

Ref Fréquence (%)

PM DM MC MAC

Ro52 (TRIM21) E3 ubiquitine ligase Pas d’aspect spécifique

a 37 45

b 27 24 21 (IBM)

Ro60 Ribonucléoprotéine Moucheté b

c

3 4 11 (IBM) 37 15

Ku Réparation de l’ADN, recombinaison des gènes Ig, protection des télomères et régulation de la transcription

Moucheté a 7 2 d 3 5 15 e 3,8 2,6 f 0 1 13 0

PM-Scl Transformation des ARN ribosomaux et la dégradation des ARN messagers (ARNm) Nucléolaire a 1 5 b 10 9 d 3 6 e 2,3 5,1 f 2 2 19 0

U1RNP Partie d’un splicéosome impliqué dans la maturation des ARNm

Moucheté a 2 13 e 9 4 3 (IBM) b 2,3 10,3

f 4 8 26 5

NUP Pore nucléaire d 1 2

Tableau 2 : Cibles antigéniques des auto-anticorps associés aux myopathies auto-immunes

MC : myosite de chevauchement, MAC : myosite associée au cancer. Ref : Cruellas et al. 2013 a_{; Brouwer et al.} 2001 b_{; Selva-O’Callaghan 2006} c _{; Koenig et al. 2007} d_{; Váncsa et al. 2010} e_{; Anna Ghirardello et al. 2013} f _;

1.2.1.2. Auto-anticorps anti-cytoplasme

Les anticorps dirigés contre des cibles cytoplasmiques sont beaucoup plus rares que ceux reconnaissant des cibles nucléaires, et très peu documentés. Il en existe quatre : les anti- Mas, les anti-Fer, les anti-KJ et les anti-PMS1. Le pourcentage de patients présentant ces Ac est néanmoins très faible (Brouwer et al., 2001; Casciola-Rosen et al., 2001; Targoff et al., 1989).