Aurora B AURKB

Aurora B est le composant enzymatique du CPC (Chromosomal Passenger Complex)

(Figure 20). Le CPC est un complexe protéique associé aux chromosomes de la prophase à la métaphase [68]. En anaphase, il se relocalise sur le corps médian dès la séparation des chromatides-soeurs. Ainsi, il est capable de réguler des événements chromosomiques et cytosquelettiques. En plus d’Aurora B, le CPC est composé de la protéine échafaudage INCENP (inner centromère protein - INCENP) et des protéines

régulatrices Survivin (Baculoviral Inhibitor of Apoptosis Protein repeat-containing protein 5 - BIRC5) et Borealin (CDCA8). Ensembles, la Survivin et la Borealin se lient à

la partie N-terminale de la protéine INCENP tandis qu’Aurora B interagit avec la partie

Prophase Metaphase Anaphase G2 G1 Telophase/cytokinesis Centrosome Aurora-A Aurora -B NEBD Central spindle Midbody Spindle midzone S/

C-terminale. Les parties N- et C- terminales de INCENP sont séparées par une large région non-structurée qui contient notamment le motif de liaison de la HP1

(Heterochromatin Protein 1) et des sites de phosphorylation reconnus par CDK1

(Figure 20 - A) [68].

La stabilité individuelle de chaque composant du CPC est dépendante des interactions protéine-protéine du CPC et la déplétion d’un des composants ou l’inhibition de la kinase Aurora B déclenche les mêmes phénotypes.

La localisation du CPC varie au cours du cycle cellulaire ce qui permet le contrôle spatio-temporel de la phosphorylation de ses substrats [69-73].

Interphase et début de mitose 4.3.2.1.

Aurora B est exprimée dès la fin de phase S et est localisée dans le noyau sur l’hétérochromatine péricentromérique et à proximité du nucléole. Elle phosphoryle la ser10 de l’histone H3 jusqu’en fin phase G2 puis sa localisation devient plus diffuse sur la chromatine. En début de prophase, le complexe CPC est présent sur les bras chromosomiques et contribue à la résolution et au compactage des chromatides- soeurs.

Avec la progression de la mitose en prométaphase, le CPC se concentre sur la partie interne des centromères via l’interaction avec les histones H3 thr3 et H2A ser121

phosphorylés. L’activité d’Aurora B facilite le recrutement du CPC aux centromères et assure la bi-orientation des chromosomes grâce au processus d’erreur-correction qui entraîne le détachement des liaisons kinétochore-microtubule erronées.

Il existe différents types d’attachements erronés : ils peuvent être monotéliques, syntéliques et/ou mérotéliques. Un accrochage monotélique des microtubules correspond à la liaison d’un seul kinétochore à une chromatine-soeur de la paire. L’attachement est dit syntélique quand les kinétochores sont liés par des microtubules du même pôle. L’accrochage mérotélique correspond à la situation où le même kinétochore est lié à des microtubules émanant des deux pôles. La déplétion de la Borealin ou l’inhibition de la kinase Aurora B augmente drastiquement le nombre d’attachements mérothéliques et syntéliques. (Figure 20 - B)

Le kinétochore est un assemblage moléculaire constitué de plus de 80 protéines. Une partie de l’architecture protéique de cette structure est constituée par le réseau KMN (complexe Knl1, le complexe Mis12 et le complexe Ndc80) qui assure la liaison de l’ADN centromérique avec l’extrémité « plus » des MTs du fuseau. Aurora B régule la stabilité de ce réseau via la phosphorylation du complexe Ndc80 affaiblissant sa liaison

et Mis12 et leurs partenaires exerçant ainsi un contrôle très fin de l’attachement kinétochore-microtubules.

De plus, Aurora B régule la localisation de MCAK au niveau des centromères ainsi que son activité de dépolymérisation des microtubules.

La présence d’Aurora B dans le complexe CPC assure l’activation et la maintenance du SAC via la déstabilisation des liaisons kinétochore-MTs mais également via le

recrutement des composants clés du SAC. L’activité d’Aurora B déclenche le recrutement aux kinétochores des protéines Mad1, Mad2 (Mitotic arrêts deficient 1 - 2),

Bub1, BubR1, et CENP-E.

Fin de mitose

4.3.2.2.

Durant la transition métaphase-anaphase, le complexe CPC est transféré au niveau des MTs du fuseau central et du cortex équatorial, la région de la membrane plasmique où la machinerie de la cytodiérèse est assemblée. Cette relocalisation est initiée par la diminution de l’activité du complexe CDK1-cyclin B et requiert l’activité d’Aurora B et des phosphatases.

Aurora B participe à la formation du fuseau central qui requiert l’action de plusieurs protéines : Prc1, la kinésine Kif4, et le complexe centralspindlin. Le complexe CPC est

nécessaire à la localisation du complexe centralspindlin au fuseau central via la

phosphorylation de KIF23 par Aurora B. Cette phosphorylation promeut l’accumulation du complexe centralspindlin, augmente son activité d’empaquetage des MTs stabilisant ainsi le fuseau central.

Cytodiérèse 4.3.2.3.

En cytodiérèse, le complexe CPC est localisé au niveau du cortex et du corps médian. Lors de cette étape, il y a assemblage et construction d’un anneau contractile équatorial composé entre-autres d’actine et de myosine. Le site d’assemblage de l’anneau et le moment de la constriction sont précisément coordonnés avec la ségrégation des chromosomes. Le complexe CPC joue un rôle dans la régulation de l’assemblage et des fonctions de l’anneau contractile et dans la régulation de l’abscission. Le CPC contribue à la maturation de l’anneau contractile en participant à la régulation de RhoA, une GTPase qui stimule la polymérisation de l’actine et l’activation de la myosine II. La présence du complexe centralspindlin grâce à l’action du CPC est nécessaire à la localisation et l’activation de RhoA. Aurora B pourrait empêcher l’assemblage prématuré de l’anneau via la phosphorylation inhibitrice de la

métaphasique.

Plus globalement, Aurora B joue un rôle sur les interactions entre différents composants du cytosquelette. Aurora B est connue pour phosphoryler la Septine 1, une protéine de filament, les kératines 8 et 18, des protéines associées au cytosquelette. Le CPC contribue à l’invagination du sillon de division en régulant l’assemblage des filaments intermédiaires.

L’abscission est la dernière étape de la cytodiérèse. Aurora B est impliquée dans le point de contrôle qui retarde l’abscission en présence de chromosomes tardifs présents dans le pont intercellulaire : le site de division. Ce point de contrôle de l’abscission empêche la rupture des chromosomes et la tétraploïdisation des cellules. Ce mécanisme reste encore peu connu.

Figure 20 : Aurora B et ses fonctions (A- [68])

A - Représentation schématique du complexe CPC : la borealin et la survivin interagissent avec la partie N-terminale de la protéine INCENP tandis qu’Aurora B interagit avec sa partie C- terminale. B - Schéma des attachements kinétochore-microtubule : pour une ségrégation correcte, les chromosomes doivent être bi-orientés. Aurora B dans le complexe CPC participe à la correction des attachements erronés : les attachements monotéliques : un seul kinétochore est attaché, les attachements synthéliques : les deux kinétochores sont reliés au même centrosome ou les attachements mérotéliques : le même kinétochore est lié par des microtubules provenant des deux centrosomes.