Athérosclérose et mort cellulaire 35

Lors du développement de l’athérosclérose, il existe une forte implication de la prolifération des cellules monocytaires et des cellules musculaires lisses notamment. Il semble que non seulement la prolifération mais aussi la mort des cellules jouent un rôle important dans l’athérogenèse. La mort par apoptose des cellules musculaires lisses est relativement faible, elle affecte moins de 5% de ces cellules alors que dans certaines zones jusqu’à 50% des macrophages peuvent être engagés dans un processus de mort (Tedgui & Mallat, 1999).

Un certain nombre de facteurs est responsable de l’induction de l’apoptose des cellules endothéliales parmi lesquels les cytokines (TNF-α en particulier), le stress oxydatif, l’angiotensine II (Bombeli et al., 1997, Mallat & Tedgui, 2000). L’apoptose des cellules endothéliales conduit à :

CONTEXTE BIBLIOGRAPHIQUE Athérosclérose

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1) une augmentation du risque de thrombose. Durant le processus apoptotique, les cellules endothéliales perdent des composants membranaires anticoagulants et deviennent procoagulantes par une exposition augmentée des phosphatidylsérines à leur surface. En présence de facteurs de coagulation V et VII, la phosphatidylcholine peut promouvoir la production de thrombine (Bombeli

et al., 1997).

2) une progression de l’athérosclérose. Les vésicules membranaires des cellules endothéliales apoptotiques contiennent des phospholipides oxydés biologiquement actifs qui induisent l’adhésion des monocytes à l’endothélium (Huber et al., 2002).

Les cellules musculaires lisses apoptotiques sont principalement localisées dans la portion fibrotique de l’athérome où elles synthétisent du collagène qui maintient la structure de la chape fibreuse. L’apoptose des cellules musculaires lisses est induite par les mêmes facteurs que ceux provoquant celle des cellules endothéliales (Lesauskaitè et al., 2003). La voie médiée par Fas est très importante dans l’apoptose des cellules musculaires lisses. Par cette voie, les macrophages activés peuvent induire l’apoptose des cellules musculaires lisses et participer au remodelage des plaques athérosclérotiques (Imanishi et al., 2002).

L’apoptose des cellules musculaires lisses mène à :

1) la disparition des cellules musculaires lisses de la chape fibreuse de la plaque athérosclérotique. Les cellules musculaires lisses sont les seules cellules qui peuvent synthétiser du collagène maintenant ainsi la structure et la résistance de la chape fibreuse. Ainsi une augmentation de l’apoptose de cellules musculaires lisses à l’intérieur de la région vulnérable de la plaque peut participer à l’affaiblissement voir à la rupture de cette région (Von der Thusen et al., 2002 ; Kockx & Herman, 2000 ; Clarke et al., 2006).

2) une augmentation du risque de thrombose. L’exposition de la phosphatidylsérine sur la membrane des cellules musculaires lisses apoptotiques peut mener à la production de thrombine (Flynn et al., 1997).

3) une calcification de la plaque. Ce qu’il reste des cellules musculaires lisses apoptotiques peut souvent demeurer dans la plaque ce qui peut initier la calcification de la plaque (Kockx & Herman, 1998).

4) une protection des artères vis-à-vis de la resténose durant la formation néo-intimale après une agression artérielle (Matsuda et al., 2002). L’apoptose des cellules musculaires lisses est d’une importance physiopathologique considérable dans la mesure où la rupture de plaque, associée à la thrombose, est la cause majeure d’angor instable, d’infarctus et de mort subite (Tedgui & Mallat, 1999).

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Les macrophages apoptotiques sont regroupés principalement à l’intérieur du cœur lipidique de la lésion athérosclérotique (Geng & Libby, 1995). Le stress oxydatif et le chargement des cellules en cholestérol ont une grande importance dans l’induction de l’apoptose des macrophages (Salvayre et al., 2002 ; Yao & Tabas, 2001). En effet, l’ensemble des évènements (accumulation de cholestérol dans le réticulum endoplasmique, altérations de la fonction des protéines intégrales de la membrane du réticulum, induction du stress du réticulum) induit par l’accumulation de cholestérol favorise la déstabilisation de la plaque dans les lésions athérosclérotiques avancées, qui est responsable de l’occlusion vasculaire athérothrombotique aigue et de l’infarctus tissulaire (Tabas, 2004). L’apoptose des macrophages induit des changements dans les plaques athérosclérotiques :

1) elle favorise la formation et l’agrandissement du cœur lipidique (Geng & Libby, 1995) dont la taille est en corrélation avec l’instabilité de la plaque (Libby et al., 1996)

2) un nombre réduit de macrophages, à cause de leur mort par apoptose, peut conduire à une baisse de l’activité métalloprotéinase et à une stabilisation de la plaque à travers la diminution de la destruction du collagène (les macrophages étant responsables de cette destruction), (Kockx & Herman, 2000). Ceci permettrait une diminution du risque de rupture de plaque.

3) la diminution du nombre de macrophages conduit à un manque dans l’élimination des corps apoptotiques. Si les cellules musculaires lisses et les macrophages ne sont pas éliminés, un cœur nécrotique avec une thrombogénicité peut se former (Kockx & Herman, 2000). Dans le cas des macrophages survivants, une baisse de la phagocytose des autres cellules apoptotiques peut être observée. Plusieurs facteurs présents dans les plaques athérosclérotiques, comme l’accumulation de matériel non-digerable dans le cytoplasme des macrophages, le stress oxydatif et la présence de LDLox ou de cellules sanguines oxydées peuvent contribuer à cette inhibition de la phagocytose (Schrijvers et al., 2005). Les macrophages, chargés de lipides, seraient défectueux en phagocytose à cause des changements induits par le cholestérol dans la fonction et la structure membranaire ou à cause de changements dans les voies de signalisation en relation avec la phagocytose (Tabas, 2004).

L’apoptose est à la fois un processus normal intervenant dans le remodelage de la paroi vasculaire au cours du développement et du vieillissement et pathologique participant à la formation des lésions athérosclérotiques. L’apoptose peut avoir des effets bénéfiques et néfastes suivant le stade de développement de l’athérosclérose. Dans les phases tardives, les effets dommageables prennent le pas sur les effets favorables, l’apoptose pourrait donc être une cible pharmacologique.

Les composants des LDLs oxydées connus pour provoquer l’apoptose in vitro incluent les produits de l’oxydation du cholestérol ou oxystérols.

(24S)-Cholest-5-en-3β,7α,24-triol 7α,24-dihydroxycholestérol (25R)-Cholest-5-en-3β,7α,26-triol 7α,27-dihydroxycholestérol (25R)-Cholest-5-en-3β,26-diol 27

27--hydroxycholesthydroxycholestéérolrol

Cholest-5-en-3β,25-diol 25-hydroxycholestérol (24S),25-Epoxy-5α-cholestan-3β-ol Cholestérol-(24S),25-epoxide (24S)-Cholest-5-en-3β,24-diol (24S)-hydroxycholestérol Cholest-5-en-3β,22ξ-diol 22-hydroxycholestérol Cholest-5-en-3β,20α-diol 20α-hydroxycholestérol 5α-Cholestan-3β,5,6β-triol Cholestanetriol Cholestanetriol 5,6β-Epoxy-5β-cholestan-3β-ol Cholestérol-5β,6β-epoxide 5,6α-Epoxy-5α-cholestan-3β-ol Cholestérol-5α,6α-epoxide 3β-hydroxycholest-5-en-7-one 7

7--ccéétocholesttocholestéérolrol

Cholest-5-en-3β,7β-diol 7

7ββββββββ--hydroxycholesthydroxycholestéérolrol

Cholest-5-en-3β,7α-diol 7

7αααααααα--hydroxycholesthydroxycholestéérolrol

3β-hydroxycholest-5-en-7β-hydroperoxide 7β-hydroperoxycholestérol 3β-hydroxycholest-5-en-7α-hydroperoxide 7α-hydroperoxycholestérol Cholest-5-en-3β,6β-diol 6β-hydroxycholestérol Cholest-5-en-3β,4β-diol 4β-hydroxycholestérol Cholest-5-en-3β,4α-diol 4α-hydroxycholestérol Nom Systématique Nom trivial

Tableau 4: Nomenclature de certains oxystérols

Les oxystérols, 7α-hydroxycholestérol, 7β-hydroxycholestérol, 7-cétocholestérol, cholestanetriol, 27- hydroxycholestérol, sont présents de façon prépondérante dans les plaques d’athérosclérose.

CONTEXTE BIBLIOGRAPHIQUE Oxystérols