dans la DI
L’implication des astrocytes dans différents modèles de DI commence à être sérieusement envisagée et étudiée depuis le début des années 2000 (Dong & Greenough, 2004; Shelley Jacobs, Cheng, & Doering, 2012, p. 201; Sloan & Barres, 2014). Les études qui tendent à démontrer concrètement l’implication des astrocytes dans la DI sont donc relativement récentes. Les DI les plus étudiées de ce point de vue sont le syndrome de Rett, le syndrome du X fragile, et la trisomie 21.
En ce qui concerne le syndrome de Rett, il a été montré que le transcriptome astrocytaire issu des souris déficientes était dérégulé. C’est le cas notamment pour des gènes codant pour des protéines sécrétées qui pourraient avoir une influence négative sur les neurones, en particulier la morphologie de leurs épines (Delépine et al., 2015).In vivo, il a pu être observé
que la réintroduction conditionnelle astrocytaire (sous le promoteur GFAP) de la protéine impliquée dans le syndrome de Rett, MeCP2, pouvait sauver partiellement les défauts neuronaux de cette pathologie, en particulier les paramètres morphologiques des neurones
86 (McGann, Lioy, & Mandel, 2012; Molofsky et al., 2012). Très récemment, il a été montré ex
vivo que la stimulation d’un astrocyte pouvait augmenter l’activité excitatrice d’un neurone
voisin (Rakela, Brehm, & Mandel, 2018). Ce phénomène est absent chez les souris déficientes. L’étude d’une souris femelle mosaïque a permis de démontrer que ce phénomène était dépendant de l’expression astrocytaire et non neuronale de MeCP2(Rakela et al., 2018). Enfin, connaissant l’importance des astrocytes dans l’homéostasie ionique synaptique, il a été montré que le canal potassique Kir4.1 était dérégulé dans les souris modèles Rett (Kahanovitch et al., 2018).
Pour la trisomie 21, la différenciation de cellules souches humaines pluripotentes induites en astrocytes in vitro a permis de montrer l’implication des astrocytes humains dans la synaptogénèse et la pathologie neuronale (Araujo et al., 2018). Ces astrocytes montrent une augmentation du niveau moléculaire des espèces réactives de l’oxygène, et une diminution des molécules synaptogènes (Chen et al., 2014). De plus, le milieu conditionné par ce type d’astrocytes est neurotoxique et ne permet pas aux neurones de maturer normalement, comme le ferait un milieu conditionné astrocytaire normal (Chen et al., 2014). La dérégulation des récepteurs au glutamate 5 dans l’hippocampe des patients atteints de trisomie 21, et plus particulièrement dans les astrocytes de la substance blanche, suggère également une potentielle contribution astrocytaire à la pathologie (Iyer et al., 2014).
Concernant le syndrome du X fragile, il a été montré que la protéine impliquée FMRP est exprimée dans des lignées cellulaires gliale et astrocytaire in vitro et in vivo, qu’elle contribue à la morphologie des épines dendritiques et à la dérégulation du développement synaptique (nombre des synapses) (Cheng, Sourial, & Doering, 2012; S. Jacobs, Cheng, & Doering, 2016; McGann et al., 2012). Ces expériences émettent la possibilité que les défauts neuronaux in
vivo pourraient être, au moins en partie, liés aux interactions neuro-astrocytaires. Il a été
également observé des défauts purement astrocytaires dans les modèles de X fragile, comme par exemple une surexpression de la protéine GFAP sans indice de réactivité, qui se traduirait par une activation de la microglie ou des signes neuro-inflammatoires (Pacey, Guan, Tharmalingam, Thomsen, & Hampson, 2015).
De manière intéressante, d’autres pathologies moins étudiées impliqueraient également les astrocytes dans des problèmes neurodéveloppementaux. La maladie d’Alexander par exemple
87 est une maladie causée par la perte de fonction de la protéine GFAP qui se traduit par une macrocéphalie, une altération de la substance blanche et un retard développemental chez l’enfant. Cependant, il faut noter que la protéine GFAP est aussi exprimée dans des progéniteurs neuronaux et oligodendrocytaires, impliquant donc d’autres types cellulaires que les astrocytes. De la même manière, certaines Rasopathies se traduisant par un retard de développement neurocognitif, sont à l’origine d’une altération du timing de la gliogénèse. Ceci soulève la possibilité qu’un dysfonctionnement dans le développement des astrocytes contribuerait au handicap mental (Molofsky et al., 2012).
Pour résumer, la plupart des pathologies neurodéveloppementales (syndrome de Rett, syndrome du X fragile, trisomie 21, etc.) montrent des problèmes neuronaux qui se traduisent par une arborisation anormale des dendrites, un nombre anormal de synapses, un problème de maturation des épines dendritiques. Il a été montré in vitro que ces défauts pouvaient être supprimés par co-culture des neurones déficients avec des astrocytes normaux (Shelley Jacobs, Nathwani, & Doering, 2010; Torres, Garcia, Tang, & Busciglio, 2018; Williams et al., 2014). Ces expériences in vitro suggèrent le rôle critique des astrocytes dans ces pathologies. De plus, le sauvetage partiel des défauts neuronaux dans plusieurs modèles de DI par la culture de neurones anormaux dans un milieu conditionné par des astrocytes normaux, montrent que le contact direct cellulaire n’est pas forcément requis pour voir les effets bénéfiques des astrocytes non-pathologiques (Shelley Jacobs & Doering, 2010). Les modèles
in vivo des gènes impliqués dans les DI et les modèles de KO conditionnels permettront à
l’avenir de mieux comprendre l’implication des astrocytes dans la pathologie et d’offrir de potentielles cibles thérapeutiques.
Un autre élément intéressant qui nous permet de pencher en faveur d’une contribution des astrocytes dans la DI est la fonction des astrocytes dans l’apprentissage et la cognition. En effet, plusieurs indices désignent les astrocytes comme des candidats cellulaires important dans les phénomènes de mémoire. Par la coordination et le couplage des synapses et des neurones qu’ils recouvrent, ils pourraient vraisemblablement moduler et consolider la mémoire (Fields et al., 2014). De plus, une technique de transplantation d’astrocytes humains (plus grands et plus ramifiés) chez la souris a permis de montrer que ces astrocytes augmentait les capacités d’apprentissage en comparaison avec le reste de la portée non transplantée (Han
88 et al., 2013; Y. Zhang & Barres, 2013). Ces résultats nous permettent de penser que les astrocytes seraient peut-être le type cellulaire à l’origine de la cognition humaine.