Associations entre la thymoquinone et des traitements anticancéreux

Dans le but d’augmenter leur efficacité, de limiter leurs effets indésirables et aussi pour prévenir le développement de résistances, les médicaments anticancéreux sont le plus souvent prescrit en association. Récemment est apparu une nouvelle méthode dans la thérapie anticancéreuse : l’association de traitement médicamenteux à des produits naturels, se fondant la capacité de certains composés naturels de déclencher la mort cellulaire avec de faibles doses d’agents de chimiothérapie et avec peu d’effets indésirables.

La combinaison de la thymoquinone (antioxydante et cytoprotectrice) et de ces traitements anticancéreux peut résulter en un plus grand effet cytotoxique à l’encontre des cellules cancéreuses ou peut tout simplement agir et réduire la toxicité induite par le médicament sur les cellules non cancéreuses.

a) Association au 5-fluorouracile

En association au 5-FU et à la doxorubicine, la thymoquinone exerce un effet antiprolifératif puissant sur des cellules cancéreuses du sein, augmentant par cela leur cytotoxicité.[165] L’association thymoquinone-5-FU se montre aussi efficace sur des cellules cancéreuses gastriques in vitro et sur un modèle de souris in vivo. Sur ce dernier modèle, l’association a même un effet plus puissant que l’agent antitumoral seul.[228]

L’α-hédérine, à des concentrations inférieures au CI50 améliore la cytotoxicité du 5-FU de 3,3

fois sur le modèle de carcinome du colon humain, les cellules HT-29. [229] b) Association avec le bortézomib (VELCADE)

La thymoquinone potentialise l’effet apoptotique du thalidomide et du bortézomib sur les cellules U266.[184]

c) Association avec le cisplatine

L’équipe de Jafri a démontré un effet antitumoral synergique de la thymoquinone en combinaison avec le cisplatine sur des cellules pulmonaires cancéreuses. En plus de cela, la thymoquinone inhibe l’invasion cellulaire et la production des cytokines ENA-78 et Gro-α impliquées dans la néoangiogenèse. En outre, en utilisant ces mêmes cellules pulmonaires,

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l’association des deux molécules réduit la taille de la tumeur ainsi que son poids sur un modèle de xénogreffe de souris in vivo, et cela sans toxicité ajoutée pour les animaux. [197] Les effets de la néphrotoxicité, qui est l’un des principaux effets indésirables du cisplatine, ont pu être améliorés chez des souris traitées par un extrait de N. sativa [230] et par la thymoquinone [231] dans deux études distinctes. Dans la première étude, la baisse du taux d’hémoglobine et la numération leucocytaire sont rétablies tandis que l’urée et la créatinine sérique sont réduites avec des améliorations au niveau de la polyurie, de la masse rénale et de la clairance de la créatinine dans la seconde étude. D’autres études vinrent par la suite confirmant les effets d’extraits de N. sativa et de la thymoquinone sur les atteintes rénales provoquées par le cisplatine du point de vue biologique et histologique.[232-234]

d) Association avec le cyclophosphamide (ENDOXAN)

La cardiotoxicité (stress oxydatif, augmentation de la créatinine kinase, du LDH, du cholestérol, des triglycérides, de la créatinine) induite par le cyclophosphamide chez des rats a été atténuée par la thymoquinone par une action potentielle sur la réduction des stress oxydatifs et nitrosatifs, ainsi qu’en préservant l’activité des enzymes antioxydantes. [235] Une précédente étude utilisant l’huile végétale de N. sativa et la thymoquinone ont aussi montré des effets antioxydants contre la toxicité induite par le cyclophosphamide. [204]

e) Association avec la doxorubicine (ABRIBLASTINE – MYOCET)

La cardiotoxicité de la doxorubicine est améliorée par le traitement par la thymoquinone sans compromettre son activité.[236]

De même que la néphropathie (syndrome néphrotique, hyperlipidémie, hyperprotéinémie, hyperalbuminurie, hyperurémieprovoquée, stress oxydatif) chez des rats par cette molécule est aussi réduite par l’utilisation de la thymoquinone. [237]

En combinaison avec le TNF, le paclitaxel ou la doxorubicine, la thymoquinone améliore l’apoptose des cellules KBM-5. [126] De même que les effets toxiques de l’association ont été testés sur les cellules HL-60, 5182A de mélanome, HT-29, KB-V1 et MCF-7, ainsi que sur leurs variant MDR. La thymoquinone améliore les propriétés anticancéreuses de la doxorubicine, particulièrement sur les cellules HL-60 et MDR MCF-7 (augmentation de l’inhibition de croissance, de la concentration de ROS). [238]

Dernièrement, les effets cytotoxiques de différentes concentrations d’extraits de N. sativa ont été étudiés sur les cellules MCF-7 dans le but d’une possible thérapie adjuvante au traitement

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par la doxorubicine. Il ressort de cette étude qu’avec une formulation de nano-émulsion, l’huile de N. sativa peut être un composé antitumoral plus cytotoxique. Du fait que l’activité de la doxorubicine soit améliorée en présence de N. sativa, l’association doxorubicine/nano- émulsion lipidique de N. sativa est prometteuse et pourrait servir en thérapeutique.[239] Sur des souris porteuses de xénogreffe du cancer du sein, la thymoquinone a des effets renforcés par l’association avec la doxorubicine dans l’inhibition de la croissance tumorale. [181]

f) Association avec le gemcitabine (GEMZAR)

La préexposition de cellules pancréatiques humaines (HPAC et BxPC-3) à la thymoquinone potentialise l’effet cytotoxique de la gemcitabine et de l’oxaliplatine. La préexposition des cellules à la thymoquinone suivie de la gemcitabine et de l’oxaliplatine résulte en une inhibition de croissance de 60 à 80 % en comparaison au 15 à 25 % lorsque les anticancéreux étaient utilisés seuls.[221]

g) Association à l’ifosfamide (HOLOXAN)

Sur un modèle de souris portant le carcinome ascitique d’Ehrlich, la thymoquinone améliore l’effet antitumoral de l’ifosfamide et atténue le syndrome de Fanconi41

provoqué par celui-ci chez des rats par un possible mécanisme antioxydant. [240]

h) Association avec le méthotrexate (NOVATREX – IMETH)

La thymoquinone protège contre la toxicité testiculaire induite par le méthotrexate chez des souris. En effet, le méthotrexate utilisé seul provoque une augmentation des capacités antioxydantes totales et l’activité de la MPO en comparaison avec le groupe de contrôle. De plus, du point de vue histologique, plusieurs atteintes apparaissent (dilatation de l’espace interstitiel, œdème, perturbation de l’épithélium séminifère et réduction des tubules séminifères). L’administration de la thymoquinone permet de réduire la capacité antioxydante totale et de prévenir l’augmentation d’activité de la MPO, tout comme elle remet en état les changements histologiques induits par le méthotrexate. [241]

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Syndrome de Fanconi : trouble généralisé de la fonction tubulaire proximale rénale. Il associe acidose tubulaire proximale par fuite d’ions bicarbonates, perte de glucose, de phosphate, de citrates et d’acides aminés ainsi qu’une anomalie de la réabsorption tubulaire. Ces anormalités sont aussi associé à un phénomène de stress oxydatif. On suggère que la néphrotoxicité serait secondaire à l’action de métabolites de l’ifosfamide : l’acroléine et / ou le chloroacétaldéhyde.

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Ainsi, la thymoquinone pourrait réduire les effets destructeurs du médicament sur le tissu testiculaire chez les patients traités par celui-ci.

i) Association avec l’oxaliplatine (ELOXATINE)

La préexposition de cellules pancréatiques humaines (HPAC et BxPC-3) à la thymoquinone potentialise l’effet cytotoxique de la gemcitabine et de l’oxaliplatine.[221]

j) Association avec le paclitaxel (TAXOL)

En combinaison avec le TNF, le paclitaxel ou la doxorubicine, la thymoquinone améliore l’apoptose des cellules KBM-5. [126]

k) Association à la radiothérapie ionisante

Il est montré que la thymoquinone augmente la sensibilité des cellules de carcinome du sein MCF-7 et T47D à la radiothérapie. Associée à une seule dose ionisante de 2,5 Gy, la thymoquinone exerce des effets cytotoxiques additionnels sur les deux lignées. L’apoptose est améliorée aussi avec une modulation du cycle cellulaire. Cette étude supporte l’idée de l’utilisation de la thymoquinone comme adjuvant pour des essais précliniques dans des chimio et radiothérapies anticancéreuses. [242]

l) Association avec le tamoxifène (NOLVADEX)

Chez des rates traitées par le tamoxifène, des atteintes hépatiques apparaissent. Globalement, ces effets se résument d’une part à une diminution des activités des enzymes antioxydantes et du GSH et d’autre part à une augmentation des enzymes hépatiques sériques ainsi que des atteintes tissulaires. La prise de différents extraits de graines dont celles de N. sativa atténue et corrige ces changements. [243]

La co-administration de thymoquinone et de tamoxifène résulte en une augmentation substantielle de l’apoptose des cellules cancéreuses du sein et en une inhibition marquée de leur croissance in vitro et in vivo. De façon synergique, l’association diminue l’expression de XIAP résultant en la liaison et en l’activation de la caspase 9 pour une cascade de réactions apoptotiques. De plus, elle interfère dans la survie cellulaire en inhibant la phosphorylation d’Akt. La combinaison régule négativement aussi l’expression d’effecteurs régulés en aval

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par Akt comme Bcl-xL, Bcl-2 et induit l’expression de Bax, d’AIF, du cytochrome C et de p- 27. [244]

m) Association avec le thalidomide

La thymoquinone potentialise l’effet apoptotique du thalidomide et du bortézomib sur les cellules U266 du myélome multiple.[184]

Les nombreuses publications sur les effets protecteurs de la thymoquinone contre la toxicité des médicaments anticancéreux suggèrent un rôle complémentaire possible celle-ci pour l’amélioration de la qualité de vie des patients cancéreux.