Association de l’imagerie nucléaire et de l’IRM

Les techniques d’imagerie nucléaire, en particulier la PET, sont très sensibles et particulièrement adaptées pour l’étude des mécanismes biologiques, si l’expérimentateur dispose des agents de contraste adéquats. Après les avancées et le succès du couplage de la PET et du scanner, l’évolution logique est de coupler les techniques d’imagerie nucléaire avec l’IRM. La très bonne résolution anatomique de l’IRM et l’utilisation d’ondes magnétiques non-ionisantes sont des avantages, qui additionnés à la sensibilité de la PET, font que cette association semble très prometteuse. Les imageurs réalisant les deux analyses à l’échelle du corps humain sont encore rares et beaucoup de modèles à l’heure actuelle sont composés des deux détecteurs séparés qui utilisent le même lit qui se déplace d’un appareil à l’autre (Figure 12).

Figure 12 : Schéma d’un imageur PET/IRM.

La difficulté de l’incorporation d’un insert PET dans une machine IRM est d’ordre technologique puisqu’il est impératif d’empêcher les interférences mutuelles, en effet, l’IRM nécessite l’emploi de forts champs magnétiques et de radiofréquences qui perturbent les détecteurs PET et cette dernière déstabilise et rend inhomogène le champ magnétique, ce qui perturbe l’analyse IRM. Récemment la société Siemens a développé et mis sur le marché un appareil corps entier, couplant les deux techniques d’imagerie. Des études sont en cours à l’heure actuelle pour découvrir et évaluer les possibilités apportées par ce nouvel outil.43

Figure 13 : Schéma de l’appareil IRM/PET intégré corps entier développé par Siemens. Récemment l’équipe de Caravan44

a décrit l’utilisation d’un agent de contraste déjà utilisé pour l’IRM, en le fonctionnalisant par deux centres métalliques le gadolinium et le cuivre-64. La molécule utilisée porte le nom de EP-2104R, il s’agit d’un peptide composé de six acides aminés qui sont fonctionnalisés par quatre complexes de gadolinium dans un macrocycle dérivé du DOTA (Schéma 11). Cet agent de contraste cible sélectivement la fibrine présente principalement dans les caillots sanguins responsables des occlusions artérielles, des infarctus, des embolies ou des accidents vasculaires cérébraux.

Schéma 11 : Structure de l’EP-2104R.

En remplaçant une partie, environ 5% d’après les études HPLC, des atomes de gadolinium de la molécule par des atomes de cuivre-64 cet agent de contraste devient bimodal. Les images et études in-vivo menées montrent une bonne efficacité de l’agent de contraste en terme de sélectivité et de contraste pour les deux techniques l’IRM et la PET.45

L’équipe de Scolastico46

a récemment décrit plusieurs molécules à base d’un peptide synthétique, le DB58 mimant une séquence naturelle d’acides aminés : Arginine-Glycine-acide aspartique (Schéma 12). Ce peptide sert de vecteur pour la molécule puisqu’il présente une forte

affinité, sous sa forme contrainte ici par un azabicycloalcane, pour l’intégrine α_vβ₃ qui est surexprimée sur les cellules des néovaisseaux qui irriguent les tumeurs.

Schéma 12 : Structure du peptide biomimétique DB58 fonctionnalisé. D’après l’article de Scolastico et al.46

Ce polypeptide cyclique a été fonctionnalisé par plusieurs macrocycles, afin de complexer une grande variété de métaux utiles pour l’imagerie. Les résultats les plus prometteurs en termes de sensibilité pour l’IRM et de stabilité du complexe formé avec les métaux radioactifs utilisés pour la PET, ont été obtenus en fonctionnalisant le polypeptide par un macrocycle dérivé de l’AAZTA (Schéma 13) complexant du gallium-68 ou du gadolinium.

Schéma 13 : Structure d’un macrocycle AAZTA (acide 6-amino-6-méthylperhydro-1,4-diazépinetétraacetique).

En 2010 l’équipe de Caravan47 a synthétisé un agent de contraste sensible au pH des tissus. La mesure du pH dans les tissus biologiques par une méthode non invasive est une mesure utile pour la détection de certaines maladies ou le suivi de l’évolution d’un traitement. L’agent de contraste employé est un complexe de gadolinium dérivé du DOTA marqué au fluor-18 grâce à une réaction de chimie “click” (Schéma 14).

Schéma 14 : Structure d’un complexe de gadolinium sensible au pH, marqué au fluor-18. D’après l’article de Caravan et al.47 N N N COOH HOOC COOH COOH N N N N O N H O O O NH NH HN O N ^N N ¹⁸F PO₃H₂ H₂O₃P PO₃H₂ PO₃H₂ Gd H ^O H

La mesure du pH par l’IRM existait déjà, le protocole nécessitait cependant l’enregistrement de deux images avec deux complexes de gadolinium différents, en estimant que leur répartition était équivalente et en considérant les variations d’intensité entre les deux images comme la variation du pH dans les tissus. En effet, c’est la relaxivité du système qui est modifiée par un changement de pH, mais cette valeur varie aussi avec la concentration de gadolinium. Pour une mesure fiable il faut donc évaluer la concentration en agent de contraste dans les tissus à analyser. L’introduction d’un atome de fluor-18 sur la molécule permet de doser la concentration en agent de contraste avec une précision de l’ordre de la millimole. De plus le développement d’insert PET adapté dans un imageur IRM permet de mesurer simultanément la concentration et la relaxivité.47

Plusieurs équipes ont envisagé d’utiliser des nanoparticules comme agent de contraste de l’imagerie IRM/PET. Des nanoparticules d’oxyde de fer superparamagnétiques (SPION) ont été fonctionnalisées par des macrocycles azotés adaptés pour complexer du cuivre-64.48 Des nanoparticules à base de gadolinium recouvertes d’une couche de silice ont été ensuite marquées par de l’indium-111 par l’équipe de Billotey.49 Des nanoparticules de fer dopées au manganèse ont été fonctionnalisées par de la tyrosine, un atome d’iode-124 a ensuite été substitué sur ce groupement tyrosine par l’équipe de Cheon.50