Les approches algorithmiques

Les méthodes algorithmiques se caractérisent par une allocation de dose aux patients fondée sur un algorithme et sont nommées « A+B », puis élargies et modifiées par les méthodes « up-and-down ». Les probabilités de toxicité sont empiriquement estimées grâce aux toxicités observées, mais la courbe dose-toxicité n’est pas modélisée. Plusieurs méthodes, reposant toutes sur le même principe peuvent être utilisées. Elles sont explicitées dans le livre de Sylvie Chevret intitulé « Statistical Methods for Dose- Finding Experiments » [25] et dans le livre de Ying K. Cheung intitulé « Dose Finding by the Continual Reassessment Method » [26]. Nous détaillons ci-après les plus utilisées dans les essais de recherche de dose.

2.2.2.1 La méthode 3+3, cas particulier des méthodes A+B

La méthode 3+3 consiste à escalader les doses une par une en commençant par la plus basse, jusqu’à identifier une dose qui semble trop toxique. La figure 2.2 (page 30) présente l’algorithme de décision après administration de la dose k permettant soit d’augmenter une dose, soit d’arrêter l’essai. L’algorithme fonctionne de la manière suivante. Il démarre toujours à la dose minimale de l’échelle de dose. Pour une dose k, trois patients sont inclus dans l’essai. Chaque patient j reçoit la dose xj “ dk. Si aucune DLT (dose limiting toxicity) définie pour l’étude n’est observée, les 3 patients

suivants seront inclus et la dose directement supérieure dans le range de dose, dk`1,

leur sera administrée. Si au contraire, plus de 2 DLTs sont observées, alors la dose courante est trop toxique. L’essai est alors arrêté et la dose directement inférieure, la

dose k´ 1 est déclarée MTD (maximum tolerated dose). Enfin, si une seule DLT est

observée, 3 nouveaux patients sont inclus et la dose k leur est administrée. Sur le total de 6 patients, si seulement une DLT est observée, alors la cohorte de patients suivante reçoit la dose k` 1. Dans le cas contraire, l’essai est arrêté.

Le problème de cette méthode, et des méthodes similaires (section 2.2.2.3, page 31), est qu’elle ne tient pas compte de l’information précédente [27]. Elle est sans-mémoire. Chaque étape est indépendante de la précédente, alors qu’il semble vraisemblablement

Figure 2.2 – Algorithme de décision pour la méthode du 3+3 lorsqu’une dose k admin- istrée.

y avoir une forte corrélation entre les toxicités des différentes doses. Par ailleurs, cette méthode crée plusieurs contraintes sous-jacentes qui peuvent être regrettables : il n’est pas possible de tester plus de 6 patients par dose et la cible de toxicité maximum n’est pas choisie mais imposée par la méthode, en l’occurrence une probabilité de 33%. De plus, si une erreur est commise lors de l’administration d’une dose et découverte a posteriori, il n’est pas possible de comptabiliser cette erreur du fait que la méthode ne tienne pas compte des étapes précédentes.

La méthode 3+3 engendre des intervalles de confiance très larges [8]. Ainsi, en utilisant l’intervalle de confiance de Clopper-Pearson [28, 29, 8] à 95%, nous obtenons les intervalles suivants pour l’estimation de la probabilité de toxicité :

• r0, 0.71s si aucune toxicité n’est observée sur 3 patients, • r0.09, 0.99s si deux toxicités sont observées sur trois patients, • r0.29, 1s si tous les patients de la cohorte ont une toxicité.

Même dans le cas le plus toxique, qui entraînera l’arrêt de l’essai, l’intervalle de confiance reste très large.

2.2.2.2 L’approximation stochastique

Afin de pallier à ces problèmes, d’autres méthodes ont été proposées, intégrant une approche stochastique. Anbar [30] fut l’un des premiers à proposer une méthode d’approximation stochastique [31] pour les essais de phase I. C’est une méthode non- paramétrique qui assigne les doses séquentiellement avec la procédure suivante : le patient j` 1 reçoit la dose xj`1 selon l’équation

xj`1“ xj ´ 1

jbpYj´ τ q (2.1)

où b est une constante, Yj la toxicité observée du patient j et τ la cible de toxicité. Sous certaines conditions, la séquence de dose doit converger vers la dose dont la probabilité de toxicité est la plus proche de τ .

Cependant, cette méthode présente quelques faiblesses. Tout d’abord, elle fonctionne de manière optimale avec un range de doses continu, ce qui est rarement possible dans un essai clinique de recherche de dose. Par ailleurs, il a été montré que l’approximation stochastique donne de moins bons résultats que certaines méthodes fondées sur un modèle statistique [32, 33]. De plus, le choix de la constante b a un impact conséquent sur les performances de la méthode.

2.2.2.3 Les méthodes up-and-down

Suite à cette méthode, Storer [23] a proposé des méthodes où la dose est attribuée en suivant des algorithmes dit up-and-down, qui intègrent la dé-escalation dans le schéma algorithmique. Ainsi, en repartant du schéma 3+3, présenté figure 2.2 (page 30), une alternative est intégrée. Si deux toxicités ou plus sont observées dans la cohorte, alors la cohorte suivante reçoit la dose immédiatement inférieure.

Il est possible de montrer, grâce à une représentation par chaînes de Markovr [23], que le schéma avec des cohortes de trois patients sélectionne une dose ayant une probabilité de toxicité de 0.33. Il en résulte la possibilité de déterminer le seuil de toxicité τ . Ainsi, suivant le même schéma, il est possible de choisir le seuil de toxicité τ en modifiant le

nombre de patients par cohorte. Par exemple, pour avoir τ “ 0.20, il sera nécessaire

d’utiliser des cohortes de 5 patients.

Nous pouvons ainsi constater que les méthodes up-and-down sont plus performantes que la méthode 3+3. De multiples variations ont d’ailleurs été proposées [34, 35, 36].

Les méthodes algorithmiques sont diverses et encore largement utilisées, avec des développements récents. Cependant, elles sont relativement peu précises et n’utilisent pas l’ensemble des informations d’une étape à l’autre. Une alternative consiste donc à utiliser une méthode basée sur un modèle statistique, ce qui va permettre de modéliser la courbe de dose-toxicité.