Application aux produits génériques :

Un processus en trois étapes. La caractérisation du produit, qui regroupe le QTPP et les CQA, intervient comme la première étape du processus QbD. En pratique, il s’agit de définir l’ensemble des caractéristiques qui déterminent l’activité thérapeutique (efficacité) et l’innocuité (sûreté) du produit après administration au patient.

Dans le cas de produits génériques, les caractéristiques recherchées et l’intervalle dans lequel chacune d’entre elles doit être maintenue pour satisfaire l’objectif thérapeutique sont essentiellement issus de connaissances antérieures (RLD, plateforme et littérature). Après classification au regard de leurs impacts potentiels sur l’efficacité et la sûreté, ces caractéristiques sont alors évaluées pour déterminer le risque (exposition & gravité) par rapport au patient. Cette évaluation du risque conduit à l’édition d’une liste priorisée de l’ensemble des CQA du produit considéré. La priorisation des CQA permet leur sélection comme référentiel de caractérisation du procédé, deuxième étape du QbD.

Pour chaque opération du procédé, les attributs matières et les paramètres procédé susceptibles d’avoir le plus d’impacts sur les CQA sont identifiés. Les attributs des matières entrantes sont identifiés et évalués au regard des attributs de la matière sortante et de la performance attendue de l’opération considérée.

La définition adéquate de l’ensemble des attributs des matières sortantes, formalisée par une cartographie rétrosynthétique, établit les liaisons interopérations du procédé et assure, selon la spécificité des CMA (déterminante ou contributive), l’atteinte finale des CQA. La QbD nécessite une approche séparant notamment les véritables paramètres du procédé, qui déterminent les

attributs des matières sortantes, des conditions opératoires qui, elles, déterminent l’obtention des paramètres du procédé dans l’intervalle défini.

Pour chaque opération, les paramètres critiques du procédé (CPP) sont identifiés. Par définition, un CPP est un paramètre qui impacte directement les attributs des matières sortantes qui, eux-mêmes, adressent collectivement les CQA du produit. À ce stade, les études de caractérisation sont initiées de manière à établir comment les paramètres du procédé, associés aux attributs des matières entrantes, impactent qualitativement et quantitativement les CQA.

La compréhension du procédé ainsi acquise fournit les éléments objectifs permettant d’apprécier les critères d’acceptation des matières et de définir les intervalles à l’intérieur desquels les paramètres du procédé doivent être maintenus pour assurer l’atteinte des CQA définis. La synthèse des résultats obtenus permet l’élaboration du « Design Space » produit, qui établit les relations entre les attributs matières & les paramètres du procédé au regard des CQA du produit.

Dans la dernière étape de la démarche QbD, sur la base du « Design Space », la gestion du risque procédé (QRM) consiste à identifier les situations de risque pour chaque CPP, analyser ces situations par rapport à leur probabilité de survenue, leur gravité et leur détectabilité pour établir leur niveau de risque. Si le niveau de risque est jugé acceptable, la valeur cible et l’intervalle opérationnel du paramètre procédé sont entérinés. Dans le cas contraire, les conditions opératoires (cible et/ou intervalle) sont ajustées et des moyens de maîtrise complémentaires sont mis en place.

Les déterminants du procédé étant connus (CMA & CPP), les choix technologiques sont alors effectués de manière à rendre compte des requis et des

modes de fonctionnement imposés aux équipements qui réaliseront l’exploitation du procédé industriel.

Point d’orgue de la démarche QbD [76], la stratégie de maîtrise est définie par la ligne directrice ICH Q10 comme étant « l’ensemble des contrôles prévus, issus de la compréhension actualisée du produit et du procédé, pour assurer la performance du procédé et la qualité du produit. Les contrôles peuvent inclure les paramètres et les attributs liés à la substance active, aux matières et composants du produit fini, les utilités et les conditions opératoires les équipements, les inprocess controls (IPC), les spécifications du produit fini ainsi que les méthodes et les fréquences de surveillance associées aux contrôles».

La « Control Strategy » consiste, sur la base de la connaissance du produit et de la compréhension du procédé, intégrant l’analyse et l’évaluation du risque qualité, à définir l’ensemble des moyens de maîtrise nécessaires à garantir l’obtention des CQA du produit. Véritable synthèse de l’ensemble de l’approche QbD, la Control Strategy participe pour l’essentiel à la recevabilité du dossier d’enregistrement par les autorités d’évaluation de la partie CMC, cette dernière étant la plus critique au regard de l’autorisation finale.

Concernant les spécifications libératoires du principe actif et du produit fini ainsi que les critères d’acceptation des excipients, les fondements scientifiques et les multiples évaluations du risque qualité résultant de la caractérisation du produit et du procédé permettent une justification légitimée des choix. Les critères d’acceptation des produits intermédiaires nécessitent d’intégrer la combinatoire inhérente à l’utilisation d’un procédé mettant en œuvre un enchaînement d’opérations.

L’utilisation d’outils statistiques complexes pour rendre compte de la globalité des combinaisons ne fournit généralement que des résultats médiocres, d’autant plus que les outils d’évaluation du risque s’accommodent assez mal de cette combinatoire. La solution [77] à cette problématique réside dans la maîtrise des attributs matière de chaque intermédiaire du procédé.

Ainsi, d’étape en étape, sur l’ensemble du procédé, les transformations apportées à la matière conduisent à l’obtention des CQA recherchés. De même, cette démarche globale, fondée sur la science et le risque qualité, impose les critères pertinents de monitoring du procédé et les requis relatifs à la maîtrise des systèmes de production.