MOLECULE CIBLE METABOLISME INDICATION
Brentuximab védotine ADCETRIS
Conjugué anticorps-médicament (ADC, pour antibody drug conjugate) anti-CD30 / MMAE (monomethyl auristatin E)
Védotine = MMAE = substrat de CYP3A4/5, P-gp et possiblement de CYP2D6
• Lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif
• Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs)
• Lymphome T cutané (LTC) CD30 positif
Gemtuzumab ozogamicine
MYLOTARG
IgG4 anti-CD33 / N-acétyl-gamma-calichéamicine
N-acétyl-gamma-calichéamicine = Substrat de P-gp
Inhibiteur faible in vitro de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4/5
Inducteur faible in vitro de CYP1A2, 2B6, 3A4
Inhibiteur faible in vitro de UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7
Inhibiteur faible in vitro de P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3
Leucémie aigüe myéloïde (LAM) CD33 positif
Inotuzumab ozogamicine ♥
BESPONSA
IgG4 anti-CD22 / N-acétyl-gamma-calichéamicine
N-acétyl-gamma-calichéamicine = Substrat de P-gp
Leucémie aigüe lymphoïde (LAL) CD22 positif
Trastuzumab emtansine KADCYLA
IgG1 anti-HER2 /DM1 (dérivé de la maytansine)
Emtansine = DM1 = substrat de CYP3A4/5, P-gp Cancer du sein
♥ Allongement de l’intervalle QT
♡ Potentiel allongement de l’intervalle QT En bleu : Non disponible par VO
P-gp = Permeability-Glycoprotein BCRP = Breast Cancer Resistance Protein BSEP = Bile Salt Export Pump
OAT = Organic Anion Transporter
OATP = Organic Anion Transporting Polypeptide OCT = Organic Cation Transporter
MATE = Multi-Antimicrobial Extrusion Protein UGT = Uridine diphosphate-GlucuronosylTransférase : Non disponible en ville
102
INHIBITEURS DES PROTEINES KINASES
CLASSE MOLECULE SUBSTRAT/METABOLISME INDUCTEUR/INHIBITEUR INDICATION
Afatinib GIOTRIF
P-gp, BCRP
Il est recommandé d’administrer les puissants inhibiteurs de la P-gp à une intervalle de 6 à 12h.
Inhibiteur de BCRP
Inhibiteur modéré in vitro de la P-gp MAIS considéré comme peu probable vu les données cliniques
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Evérolimus AFINITOR,
VOTUBIA
CYP3A4, P-gp Inhibiteur modéré du CYP3A4 et de la P-gP au niveau intestinal
• Cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs
• Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, gastro-intestinale ou pulmonaire
• Cancer du rein Idélalisib
ZYDELIG
Aldéhyde oxydase, CYP3A, UGT1A4, P-gp, BCRP
Métabolite principal = GS-563117 = puissant inhibiteur du CYP3A
Inducteur et inhibiteur in vitro du CYP2C8 Inducteur in vitro de CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, et UGT
Inhibiteur in vitro de P-gp au niveau intestinal
• Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
• Lymphome folliculaire (LF)
Inhibiteurs de MEK
Cobimétinib
♡*
COTELLIC
CYP3A4/5, P-gp, UGT2B7
* n’allonge pas l’intervalle QT mais en association avec le Vémurafénib qui l’allonge donc prudence
Inducteur in vitro du CYP1A2 Inhibiteur modéré in vitro de BCRP
Inhibiteur faible in vitro de OATP1B1, OATP1B3 et OATP1
• Mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600
Tramétinib MEKINIST
Enzymes hydrolytiques (par exemple les carboxylestérases), CYP3A4, P-gp
Inhibition transitoire des substrats du BCRP au niveau intestinal, qui peut être minimisée par la prise à un intervalle de 2h
• Mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600
• Cancer bronchique non à petites cellules porteur d'une mutation BRAF V600
Inhibiteurs des protéines
kinases BRAF
Dabrafénib TAFINLAR
CYP2C8, CYP3A4, P-gp, BCRP
Inducteur in vitro du CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et de transporteurs UGT, P-gp, MRP-2.
Inhibiteur suicide in vitro du cytochrome CYP3A4
inhibition transitoire du CYP3A4 peut être observée dans les premiers jours de TTT Inhibiteur in vitro de CYP2B6
• Mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600
• Cancer bronchique non à petites cellules porteur d'une mutation BRAF V600
103 Dabrafénib et métabolites : Inhibiteur in vitro de
OAT1, OAT3, OCT2 risque minime par rapport à l’exposition clinique
Inhibiteur in vitro de OATP1B1, OATP1B3, BCRP
peu probable que l’augmentation de Cmax ait un impact clinique
Vémurafénib
♥ ZELBORAF
CYP3A4, P-gp, BCRP Inducteur du CYP3A4, inducteur faible in vitro du CYP2B6
Inhibiteur modéré du CYP1A2 et CYP2C9 Inhibiteur modéré in vitro du CYP2C8
Inhibiteur du P-gp et inhibiteur in vitro du BCRP
• Mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600
Inhibiteurs des protéines
kinases CDK
Palbociclib IBRANCE
CYP3A, enzyme
sulfotransférase SULT2A1
Inhibiteur faible in vivo temps –dépendant de CYP3A
Inhibiteur in vitro de P-gp, BCRP, OCT1
Inhibiteur faible in vitro de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP
Cancer du sein
Abémaciclib VERZENIOS
CYP3A4 Inhibiteur de OCT2, MATE1, MATE2-K Inhibiteur in vitro de P-gp, BCRP
Cancer du sein
Inhibiteurs des tyrosines
kinases
Axitinib INLYTA
CYP3A4/5, CYP1A2, CYP2C19 et UGT1A1
Inhibiteur in vitro de CYP1A2 • Cancer du rein après échec d'un traitement antérieur par sunitinib ou cytokine
Bosutinib ♥ BOSULIF
CYP3A4 Inhibiteur in vitro de BCRP au niveau intestinal, OCT1
Inhibiteur faible in vitro de BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2
• Leucémie myéloïde chronique (LMC)
Cabozantinib
♡ CABOMETYX
CYP3A4, MRP2, CYP2C9 Inhibiteur de la P-gp • Carcinome à cellules rénales (CCR)
• Carcinome hépatocellulaire (CHC)
Céritinib ♥ ZYKADIA
CYP3A, P-gp Inhibiteur puissant du CYP3A4, inhibiteur faible de CYP2C9
Inhibiteur in vitro de CYP2A6 et CYP2E1 Inhibiteur in vitro de P-gp et BCRP au niveau intestinal
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK-positif)
Crizotinib ♥ XALKORI
CYP3A4/5 Inhibiteur modéré du CYP3A
Inhibiteur in vitro de CYP2B6, P-gp intestinale, OCT1 et OCT2
• Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC)
104 Inhibiteur faible in vitro de UGT1A1, UGT2B7
« Des études in vitro sur hépatocytes humains ont montré que le crizotinib pouvait être un inducteur des enzymes régulées par le récepteur constitutif de l’androstane (par ex : CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9, UGT1A1). Cependant aucune induction in vivo n’a été observée. » DONC PRUDENCE
Dasatinib ♡ SPRYCEL
CYP3A4 « L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au substrat du CYP3A4. »
« Les données in vitro montrent un risque potentiel d'interaction avec les substrats du CYP2C8, telles les glitazones »
• Leucémie myéloïde chronique (LMC)
• Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
Erlotinib TARCEVA
CYP3A4, CYP1A2, P-gp Inhibiteur puissant in vitro du CYP1A1 et de l’UGT1A1
Inhibiteur modéré in vitro de CYP3A4, CYP2C8 mais pas de conséquence lors d’une étude clinique donc interaction improbable
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
• Cancer du pancréas
Géfitinib IRESSA
CYP3A4, CYP2D6, P-gp Inhibiteur modéré in vitro de CYP2D6
Inhibiteur in vitro de BCRP mais signification clinique inconnue
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Ibrutinib IMBRUVICA
CYP3A4, OCT2 Inhibiteur in vitro de P-gp, BCRP
Inhibiteur faible in vitro de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 intestinal (mais pas hépatique)
Inducteur faible in vitro de CYP2B6
• Lymphome à cellules du manteau (LCM)
• Leucémie lymphoide chronique (LLC)
• Macroglobulinémie de Waldenström
Imatinib GLIVEC
CYP3A4 Inhibiteur in vitro de CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5 Inhibiteur in vitro de CYP2C8 mais valeur de Ki supérieure aux taux plasmatiques d’Imatinib prévisibles chez les patients donc aucune interaction n’est attendue
• Leucémie myéloide chronique (LMC)
• Leucémie aigue lymphoide (LAL)
• Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs
• Leucémie chronique à éosinophiles
• Tumeurs stromales gastro-intestinales
• Dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand)
Lapatinib ♡ TYVERB
CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C19, P-gp, BCRP
Inhibiteur du CYP3A4, CYP2C8, P-gp, BCRP, OATP1B1
Cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2
105 Lenvatinib ♥
LENVIMA
CYP3A4 Pas la voie majeure de métabolisation in vivo, donc les
inducteurs et inhibiteurs de CYP3A4 ont un effet minime
P-gp, BCRP
-
• Carcinome thyroïdien différencié (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle)
• Carcinome hépatocellulaire (CHC)
Nilotinib ♥ TASIGNA
CYP3A4, CYP2C8, P-gp Inhibiteur in vivo modéré du CYP3A4,
Inhibiteur in vitro de CYP2C8, (CYP2C9 mais Ki faible), CYP2D6 et de l'UGT1A1
Leucémie myéloïde chronique (LMC)
Osimertinib
♡ TAGRISSO
CYP3A4/5, P-gp, BCRP Inhibiteur in vitro de CYP3A4/5, P-gp, BCRP Inhibiteur possible de UGT1A1 intestinal mais impact clinique inconnu
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Pazopanib ♡ VOTRIENT
CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, P-gp, BCRP
Inhibiteur in vitro de CYP3A4, 2B6, 2C8, 2D6 et 2E1
Inhibiteur in vitro de P-gp, BCRP, OATP1B1, UGT1A1
• Carcinome des cellules rénales (CCR)
• Sarcome des tissus mous
Ponatinib ICLUSIG
CYP3A4 Inhibiteur in vitro de la P-gp, BCRP • Leucémie myéloïde chronique (LMC)
• Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Régorafénib
STIVARGA
CYP3A4, UGT1A9
Métabolite M-2 : substrat faible de P-gp, substrat de CYP3A4, UGT1A9
Métabolite M-5 : substrat faible de P-gp et BCRP
Régorafénib : inhibiteur de CYP2B6, BCRP, UGT1A1, UGT1A9
Métabolite M-2 : inhibiteur de UGT1A1, UGT1A9 Métabolite M-5 : inhibiteur de UGT1A1
• Cancer colorectal
• Tumeurs stromales gastro-intestinales
• Carcinome hépatocellulaire (CHC)
Ruxolitinib JAKAVI
CYP3A4, CYP2C9 Inhibiteur in vitro de P-gp, BCRP • Myélofibrose
• Maladie de Vaquez (Polyglobulie vraie) Sorafénib ♡
NEXAVAR
CYP3A4, UGT1A9 Inhibiteur in vitro CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9 (mais surement pas d’inhibition cliniquement significative de CYP2B6 et CYP2C8, à la dose recommandée de 400 mg 2x/j)
Inhibiteur in vitro de P-gp, UGT1A1 et UGT1A9
• Carcinome hépatocellulaire (CHC)
• Carcinome rénal
• Carcinome thyroïdien différencié
Sunitinib ♡ SUTENT
CYP3A4, BCRP
-
• Tumeur stromale gastro-intestinale
• Cancer du rein métastasique
• Tumeurs neuroendocrines du pancréas
106 Vandétanib
♥ CAPRELSA
CYP3A4 Inhibiteur de P-gp, OCT2 Cancer médullaire de la thyroide
Midostaurine
♥ RYDAPT
CYP3A4 Inhibiteur in vitro de CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1
Inhibiteur in vitro de P-gp, BCRP, OATP1B1 et la BSEP
Inducteur in vitro de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, et CYP3A4/5
• Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
• Mastocytose systémique agressive (MSA), une mastocytose systémique associée à une autre hémopathie maligne (MS-AHM), ou une leucémie à mastocytes (LM)
Temsirolimus TORISEL
P-gp
Sirolimus, principal métabolite, substrat de CYP3A et de P-gp Temsirolimus à éviter avec inducteurs et inhibiteurs puissants de CYP3A4 et à utiliser avec prudence avec inhibiteurs modérés de CYP3A4 si dose à 25 mg (si > à 25 mg, à éviter aussi)
Inhibiteur in vitro de CYP3A4/5 (à la dose de 175mg)
Inhibiteur in vitro de P-gp
Carcinome rénal
Lymphome des cellules du manteau
♥ Allongement de l’intervalle QT
♡ Potentiel allongement de l’intervalle QT En bleu : Non disponible par VO
P-gp = Permeability-Glycoprotein BCRP = Breast Cancer Resistance Protein BSEP = Bile Salt Export Pump
OAT = Organic Anion Transporter
OATP = Organic Anion Transporting Polypeptide OCT = Organic Cation Transporter
MATE = Multi-Antimicrobial Extrusion Protein UGT = Uridine diphosphate-GlucuronosylTransférase : Non disponible en ville
107