Anomalie de structure : Perte de matériel génétique

Tout comme les gains, les pertes de matériel sont associées aux anomalies de structure par une délétion sur les chromosomes. Les conséquences d’une délétion chromosomique dépendent de sa longueur et des gènes amputés. Des délétions de matériel chromosomique sont observées dans le NB, notamment les pertes des régions 1p et 11q.

2.3.1 Délétion du chromosome 1p

La délétion du bras court du chromosome 1 (1p) est la première des anomalies génétiques publiées en 1977 dans le NB. Cette délétion a été observée dans les lignées cellulaires de NB et dans 25 à 35% des tumeurs primaires 56. Ce pourcentage est augmenté entre 70 et 80% dans les NB à hauts risques. Avec le temps, les études ont permis de confirmer cette observation en mettant en évidence une perte d’hétérozygotie (LOH) sur le chromosome 1p dans 19 à 36% des tumeurs primaires 57. La délétion 1p est fortement corrélée à un mauvais pronostic, puisqu’elle est observée dans les stades avancés du NB. Les stades précoces non métastatiques ne montrent pas cette altération du chromosome 1 58. Avec une incidence variant entre 22 et 89% selon les études, la région commune supprimée s’étend de 1p36.31 à pter. Des études ont observé de petites délétions interstitielles au sein

de la région 1p36 dans certains NB, mais les patients avec ce type de délétion progressait rarement au stade 4 contrairement à la délétion terminale 59.

La région 1p36-pter pourrait être l’endroit où se situent un ou plusieurs gènes suppresseurs de tumeur dont la perte contribuerait au développement et à la progression du NB. Parmi plusieurs gènes décrits dans la littérature, certains semblent intéressants. Les expressions faibles des gènes CAMTA1, TNFRSF25 sont associées à un pronostic défavorable et à la délétion de 1p et l’amplification de MYCN dans les lignées de NB. Celui qui semble le plus intéressant, le gène CHD5, dont l’expression est absente dans les lignées cellulaires de NB et possède une expression préférentielle dans les tissus neuraux. De plus, il existe une corrélation inverse entre l’expression de CHD5 et la délétion 1p 60

Même s’il y a eu des rapports contradictoires concernant le pouvoir prédictif de la délétion 1p36, des études plus récentes précisent que cette délétion est prédictive d’une mauvaise évolution de la maladie, mais ne modifierait pas la survie globale des patients 61. Cette anomalie a une corrélation forte avec l’amplification de MYCN. Étant toutes les deux corrélées à de mauvais résultats, il est difficile de savoir si elles sont des variables pronostiques indépendantes. La plupart des cas avec une amplification de MYCN possède aussi la délétion 1p, mais l’inverse n’est pas souvent observé. Ce fait indique que la délétion 1p pourrait précéder le développement de l’amplification 13.

2.3.2 Délétion du chromosome 11q

Décrite en 1993, la délétion au niveau du bras long du chromosome 11 (11q) est observée dans 44% des tumeurs primaires de NB 62, 63. La région commune de cette LOH est située à 11q23-qter, ce qui indique la présence probable de gènes suppresseurs de tumeur à cette localisation. Cependant, aucun gène n’a été identifié à ce jour 64.

Contrairement à la LOH du chromosome 1p qui est fortement corrélée à l’amplification de MYCN, la LOH de 11q se produit principalement dans les NB n’ayant pas l’amplification, ce qui suggère que la délétion 11q pourrait être un marqueur pronostic intéressant, spécifiquement dans les cas de NB de hauts risques n’amplifiant pas MYCN 64. D’ailleurs, la délétion 11q est associée avec une diminution de la survie chez les patients qui n’avaient pas l’amplification. Ceci est probablement dû au fait que peu de tumeurs ont ces deux anomalies simultanément et que lorsque cette situation survient, la valeur pronostique de l’amplification de MYCN est dominante. Il a été démontré également que la délétion 11q est directement associée à la délétion 14q (décrite dans la section suivante), mais elle est inversement corrélée avec la délétion 1p 13.

Une étude en 2010 réalisée par Fisher et al a permis de renforcer l’hypothèse que la délétion 11q permettrait la distinction de deux sous-groupes avec et sans anomalies du 11q. Suite à la subdivision des NB en 4 groupes (anomalies du 11q avec évolution favorable, anomalies du 11q avec évolution défavorable, 11q normal avec évolution favorable et 11q normal avec évolution défavorable) ne tenant compte que du statut de 11q, c’est-à-dire des tumeurs n’ayant aucune amplification de MYCN et de délétion 1p, il a été montré que la délétion de 11q est associée à une évolution défavorable 65.

2.3.3 Délétion du chromosome 14q

En 1989, une LOH au niveau du bras long du chromosome 14 (14q) ressort comme anomalie récurrente dans le NB 66. Retrouvée dans 20 à 25% des tumeurs primaires de NB, la région consensus de délétion est en 14q23-q32. Une délétion interstitielle a également été observée entre les locus D14S1 and D14S16 dans la région 14q32. Ayant une incidence dans le NB variant entre 33% à 50% 67, la perte allélique en 14q serait corrélée à la LOH de la région 11q, mais une corrélation inverse existerait avec la délétion 1p et l’amplification de MYCN 68.

En 1992, trois modèles communs de la modification génétique a été proposé : (a) tumeur sans LOH et sans amplification du gène MYCN, (b) tumeur avec LOH 1p et amplification du gène MYCN (peu importe le statut de 14q) et (c) tumeur avec LOH 14q sans amplification du gène MYCN. Donc, la présence de la délétion 14q pourrait être utilisée pour identifier un groupe génétique de NB n’ayant pas l’amplification de MYCN. Malgré tout, aucune association significative n’a été trouvée avec le diagnostic, la ploïdie et l’évolution de la maladie. Ainsi, la signification de la LOH en 14q reste à déterminer 68.

2.3.4 Autres délétions chromosomiques

Des études ont montré qu’il y avait d’autres délétions impliquées dans le NB; mais leurs significations biologiques et cliniques ne sont pas élucidées. Cependant, une délétion sur le bras court du chromosome 3 (3p) semble influencer l’acquisition du potentiel métastatique. Présente dans 22% des NB, la délétion 3p serait présente dans les tumeurs de stades 3 et 4. Cependant, elle est aussi observée dans quelques stades de bas risques. De plus, une analyse statistique a démontré une association significative entre les délétions 11q et 3p 69. Cependant, ce fait semble être contesté, puisqu’il semble plus plausible que les délétions indépendantes 3p et 11q conféreraient un avantage de croissance au NB. Bref, d’autres données sont requises afin de déterminer si les co-délétions 3p et 11q sont en corrélation avec le NB des stades avancés 70. Enfin, des délétions observées en 4p, 5q, 9p et 18q ont été mises en évidence, mais aucune association aux divers critères biologiques ou cliniques n’a été faite 71, 72.