Analyses Thermiques

L’analyse thermogravimétrique, utilisée pour déterminer le domaine de stabilité de l’éflucimibe, a été réalisée à l’aide d’une thermobalance Dupont 2000 (TA instruments). Les échantillons (m ≈ 10mg) sont disposés sur une nacelle de platine maintenue sous balayage d’azote. Le domaine de température exploré est compris entre 30 et 450 ˚C à une vitesse de chauffe de 5 ˚C.min−1_{. Tous les échantillons étudiés ne montrent aucune}

perte de masse pour des températures inférieures à 150 ˚C. Sous atmosphère d’azote, la décomposition de la substance fondue apparaît vers 200 ˚C. Ces résultats montrent d’une part que les différentes formes polymorphes ne sont pas dues à la présence de solvates et d’autre part que les poudres d’éflucimibe peuvent être étudiées par DSC.

II.1.2.2 Calorimétrie Différentielle à Balayage - DSC II.1.2.2.1 Protocole expérimental de mesure

Si les différentes variétés polymorphes de l’éflucimibe ont été identifiées et caractéri- sées par diffraction de rayons X haute définition, cette méthode reste lourde à mettre en œuvre. Il est donc intéressant de disposer d’une technique plus simple et plus rapide pour qualifier les produits issus du procédé de cristallisation. La DSC (calorimétrie différentielle à balayage), méthode thermique, permet d’atteindre cet objectif. Cependant, la mise au point d’une méthodologie de caractérisation, via la DSC, nécessite des expériences prélimi- naires permettant de vérifier que les évènements thermiques observés en DSC (transitions de phases, ordre de ces transitions, et fusion) sont en accord avec ceux obtenus lors des mesures de diffraction de rayons X sur poudre.

Les mesures ont été réalisées à l’aide d’un appareil DSC 2920 de TA instrument. Une des caractéristiques remarquables de cet appareil est d’atteindre, à l’aide d’un module complémentaire (RCA), des températures extrêmement basses (de l’ordre de -60 ˚C). Ceci permet d’une part de s’assurer de la congélation totale de l’échantillon (et éventuellement du solvant résiduel) et d’autre part de détecter des transitions de phase bien en dessous de la température ambiante.

Différents essais préliminaires ont conduit au protocole suivant : les profils thermiques sont enregistrés de -40 à 140 ˚C à la vitesse de 5 ˚C.min−1_{. 2 à 4 mg d’échantillon}

sont pesés dans une nacelle d’aluminium sertie. Ce creuset est ensuite placé dans un four balayé par un flux d’azote à un débit d’environ 20 ml.min−1_{. Des cycles de refroidissement}

- chauffage, sans atteindre la fusion, ont également été mis en œuvre pour vérifier la réversibilité des évènements thermiques observés.

II.1.2.2.2 Résultats et discussion Forme A

Le profil thermique obtenu pour la forme A est représenté sur la figure II.8. Le thermo- gramme présente au moins cinq endothermes entre 30 et 140˚C. L’endotherme compris entre 75 et 105˚C est complexe et peut se décomposer en plusieurs évènements thermiques

successifs. L’étude aux rayons X suggère que cet évènement serait du à des modifications de la structure lamellaire avec la température (expansion thermique).

Les cycles de refroidissement - chauffage mis en œuvre ont mis en évidence que la tran- sition de phase observée vers 35˚C est totalement réversible et pratiquement instantanée. C’est pourquoi, au cours de cette étude, seule la forme A1 (forme stable en dessous de 35˚C) sera considérée comme la forme stable de la variété polymorphe A.

Température (˚C) H ea t flo w (m W ) 2 0 -2 -4 -6 -8 -10 0 20 40 60 80 100 120 140 5˚C.min−1_{, de 0˚C à 125˚C} 5˚C.min−1_{, de 125˚C à 0˚C} 5˚C.min−1_{, de 0˚C à 140˚C} T=34.07˚C, ∆H=4,4 J/g T=38,03˚C, ∆H=5,02 J/g T=37,45˚C, ∆H=5,06 J/g T=105,82˚C, ∆H=61,81 J/g T=78,41˚C, ∆H=11,41J/g T=78,41˚C, ∆H=11,61J/g T=112,04˚C, ∆H=44,95 J/g T=111,74˚C, ∆H=45,04 J/g T=119,24˚C, ∆H=3,90 J/g T=119,25˚C, ∆H=4,73 J/g T=129,9˚C, ∆H=76,86 J/g -12 2 1 3

Fig. II.8:Profils thermiques de la forme polymorphe A obtenus par DSC. 1-Première montée en tempé- rature (pas de fusion), 2-Refroidissement, 3-Deuxième montée en température jusqu’a la fusion

Forme B

Le profil thermique obtenu pour la forme B montre entre 30 et 140˚C trois endothermes (cf. figure II.9). Dans ce cas aussi, les cycles de refroidissement – chauffage ont permis de mettre en évidence la réversibilité totale des évènements thermiques.

Toutes les transitions observées aux rayons X sur poudres en fonction de la température ont été également observées en DSC.

Discussion

Les résultats obtenus pour les formes A et B pures montrent que les points de fusion des deux polymorphes sont impossibles à discerner, l’analyse thermique ne permet donc pas de conclure sur la stabilité relative des deux polymorphes en terme d’énatiotropie et de monotropie. Cependant, elle peut fournir quelques informations sur la stabilité des deux formes. En effet, après la fusion, le refroidissement contrôlé du fondu (de 5 à 20˚C.min−1₎

conduit le plus souvent à un mélange des variétés cristallines A et B. En revanche, un refroidissement très brutal, conduit toujours à la formation de la forme B. Ce résultat suggère, d’après la loi d’Ostwald, que la forme B est la forme métastable.

Température (˚C) H ea t flo w (m W ) 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 0 20 40 60 80 100 120 140 5˚C.min−1_{, de 0˚C à 125˚C} 5˚C.min−1_{, de 125˚C à 0˚C} 5˚C.min−1_{, de 0˚C à 140˚C} T=62,06˚C, ∆H=10,51 J/g T=114,27˚C, ∆H=45,22 J/g T=80,09˚C, ∆H=9,37 J/g T=120,47˚C, ∆H=42,08 J/g T=77,54˚C, ∆H=9,34 J/g T=120,4˚C, ∆H=43,02 J/g T=130,77˚C, ∆H=77,99 J/g 4 2 2 1 3

Fig. II.9:Profils thermiques de la forme polymorphe B obtenus par DSC. 1-Première montée en tempé- rature (pas de fusion), 2-Refroidissement, 3-Deuxième montée en température jusqu’a la fusion

Comme les résultats obtenus en diffraction de rayons X sur poudre haute définition et en DSC sont en parfait accord et comme les thermogrammes des deux polymorphes diffèrent de manière significative (au moins deux pics différents), cette méthode peut être utilisée pour caractériser les poudres obtenues par cristallisation. Cependant, comme les points de fusion des variétés polymorphes sont identiques, la détermination des quantités relatives des deux formes n’est possible qu’en considérant les pics caractéristiques des transitions à 34˚C et 112˚C obtenus pour la forme A. Pour des mélanges de cristaux, la quantité de chaque forme peut influencer de manière non négligeable l’allure des profils thermiques (Giron, 1994). En outre, l’aire de ces pics dépend aussi du mode d’obtention du mélange, de la granulomérie...Cette méthode est donc au mieux semi-quantitative : elle permet d’identifier si les cristaux obtenus sont des formes A ou B pures ou s’il s’agit d’un mélange.

La composition en polymorphes des poudres cristallisées est évaluée à partir des pics caractéristiques de la forme A à 35˚C et 112 ˚C, par la relation :

wA= 1 2 Aref_{f us} Af us A 110 Aref110 + A35 Aref35  (II.2) où Af us, A110, A35 représentent respectivement les aires des pics de fusion et ceux des

transitions observées pour la forme A vers 112 et 35˚C.

Pour illustrer cette approche, des mélanges physiques de poudres, préparés à partir des formes A et B pures, ont été analysés en DSC. Le tableau II.1 montre les résultats obtenus pour quelques essais.

Tab. II.1:_{Caractérisation de mélange physiques de poudres de A et B pur par DSC}

Échantillon Prélèvement wA (mélange initial) wA (obtenu par DSC)

1 1 0,81 0,72 2 0,81 0,91 2 1 0,33 0,21 2 0,33 0,15 3 1 0,5 0,59 2 0,5 0,38

Ces résultats montrent que d’une part, la reproductibilité des mesures est mauvaise, et d’autre part que les résultats obtenus sont, d’un point de vue quantitatif, assez loin de la réalité. En effet, la réalisation de mélanges physiques de poudres, est très difficile (problème d’homogénéité, de granulométrie. . .) et cette méthode ne permet pas de mettre en œuvre une procédure d’étalonnage de la DSC pour améliorer cette technique de caractérisation.

Par conséquent, nous retiendrons cette méthode pour comparer des échantillons entre eux et pour déterminer une composition relative en forme A et B dans les poudres obtenues lors des expériences de cristallisation. Les informations obtenues seront du type : forme pure (A ou B) ou mélange riche en A ou B.