6.1 Corrélation entre l’ASDAS et les marqueurs biologiques
À des fins exploratoires, nous avons calculé l'ASDAS sans l'item CRP. Ensuite, nous avons analysé la corrélation entre cet ASDAS modifié et la calprotectine ou la CRP. Les coefficients de corrélation étaient similaires. (Tableau 5)
Tableau 5 : Coefficient de corrélation de Spearman entre ASDAS (sans CRP) et la calprotectine, et ASDAS (sans CRP) et CRP à S-2, S4 et S12.
25 6.2 Analyses selon le bras de traitement
Nous avons également exploré la variation de la CRP et de la calprotectine entre S4 et S12 selon le bras de traitement (figures 7 et 8). Les diminutions de la calprotectine et de la CRP semblaient plus importantes dans le bras « Adalimumab + Méthotrexate » que dans le bras « Adalimumab uniquement ».
Figure 7 : Variation relative de la calprotectine à S4 (V2) et S12 (V4) selon le groupe de randomisation
26 Figure 8 : Variation relative de la CRP à S4 (V2) et S12 (V4) selon le groupe de
27 DISCUSSION
Dans cette étude longitudinale sur la spondylarthrite axiale, nous avons constaté que la
calprotectine sérique était faiblement corrélée à l'activité de la maladie mesurée par l’ASDAS. Nous avons observé une diminution de la concentration de calprotectine dès la semaine 4 après le début du traitement par adalimumab, en particulier chez les patients présentant les valeurs les plus élevées au départ. La sensibilité de la calprotectine à l'adalimumab semble cependant moins prononcée que celle de la CRP.
La calprotectine est considérée comme un marqueur fiable de l'activité des maladies inflammatoires. En effet, la calprotectine fécale est un marqueur approuvé dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Dans les MICI, la corrélation entre la calprotectine et l'activité de la maladie est bien établie, et il a été montré que la calprotectine peut prédire la rechute de la maladie. En effet, Beltrán B. et al. (14) ont observé que les taux de calprotectine fécale étaient plus élevés chez les patients en échec primaire par rapport aux patients répondeurs chez les patients atteints de colite pendant la phase d'initiation de l'infliximab. Les auteurs ont suggéré que la calprotectine fécale avant initiation des anti-TNF alpha pourrait prédire la réponse clinique. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) débutante, des concentrations élevées de calprotectine sérique ont été associées à une progression radiographique (15).
Les auteurs ont constaté que la calprotectine initiale était corrélée aux variations du score de Sharp modifié par van der Heijde après 2 ans de suivi (r = 0,33 ; p <0,0001). Dans un modèle multivarié comprenant la calprotectine, la VS et la CRP, la calprotectine était prédictive des dommages radiographiques, alors qu'aucune association de ce type n'a été trouvée pour la VS et la CRP. Dans la SpA, la calprotectine fécale était positivement corrélée avec l'ASDAS et pourrait également être un biomarqueur potentiel pour identifier les patients à risque de développer une MICI concomitante. En outre, une calprotectine fécale élevée pourrait identifier les patients présentant une spondyloarthrite avec une inflammation intestinale
concomitante et également un niveau d'inflammation plus élevé à l'IRM (16). Récemment,
dans la spondylarthrite ankylosante, les concentrations de calprotectine étaient corrélés avec l'ASDAS-CRP et la CRP, en particulier chez les patients à un stade précoce, c'est-à-dire avec une durée médiane de la maladie de 6 ans (17). Dans notre étude, la durée médiane de la maladie était encore plus courte (3,5 ans [2,0 ; 7,5]), mais la corrélation était modérée. Enfin, il a été rapporté que la calprotectine serait un biomarqueur prédictif de la progression radiographique rachidienne (10). Dans notre étude, cependant, aucune donnée d'imagerie n'était disponible pour confirmer cette découverte.
Dans la SpA, il a été montré que les concentrations de calprotectine initiales étaient plus élevées chez les répondeurs au traitement que chez les non-répondeurs (17). De même, chez des patients traités par adalimumab pour une SpA active (BASDAI ≥ 4), le groupe avec une valeur élevée de calprotectine avait une meilleure réponse ASDAS que ceux avec une valeur faible (16). Dans la PR, en revanche, les taux de départ de calprotectine, de VS ou de CRP n'étaient pas prédictifs de la réponse au traitement (15).
28 Dans cette même étude, les auteurs ont constaté que la calprotectine était significativement plus faible chez les patients en rémission. L'activité de la maladie a été mesurée par l'indice d'activité clinique de la maladie (CDAI) et l’échographie en mode Doppler. Les patients en rémission selon le CDAI avaient des valeurs médianes de calprotectine significativement plus faibles que les autres après 1 et 3 mois de traitement. Ceci était également le cas en utilisant les critères de rémission échographique à 12 mois. (15).
De même, dans la spondylarthrite ankylosante, la variation de calprotectine est corrélée avec les variations du BASDAI et de l’ASDAS-CRP (17). Dans notre étude, la diminution de la calprotectine semblait plus élevée chez les patients présentant un ASDAS initial élevé. Ceci a également été démontré pour la calprotectine fécale chez des patients atteints d'axSpA traités par adalimumab (16). Ce phénomène peut être interprété comme une meilleure réponse clinique aux anti-TNF chez les patients présentant un fort degré d'inflammation plus élevé par rapport à ceux présentant une d'inflammation modérée. Cependant, ces résultats n'étaient pas significatifs et devront donc être confirmés par d’autres études.
Dans la spondylarthrite ankylosante, plusieurs études sur la calprotectine sérique ont été menées. Les concentrations sériques de calprotectine étaient significativement plus élevées 34,1 (17,94–264,58) μg/ml par rapport aux témoins 4,94 (3,01–8,32) μg/ml dans l'étude de Gupta et al. De plus, les valeurs de calprotectine étaient plus élevées chez les patients atteints d'arthrite périphérique que chez ceux avec une axSpA pure [40,63 (28,41–73,15) vs 23,72 (11,04–61,55) μg/ml ; p = 0,012). Les valeurs rapportées par ces auteurs sont plus élevées que dans notre étude (plage médiane de 2,7 [1,9 ; 3,7] µg / L) mais les tests de laboratoire n'étaient pas comparables (17). Dans une autre étude, la calprotectine n'a pas permis d’identifier les formes précoces de axSpA, les auteurs n’ayant pas pu définir une valeur seuil acceptable pour la sensibilité et la spécificité à des fins diagnostiques (18). Puisque notre étude n'a pas impliqué de groupe comparatif sans SpA ou de patient avec une forme majoritairement périphérique de la maladie, nous ne pouvons apporter aucun élément sur ce point.
Notre étude présente plusieurs forces. La collecte des données a été réalisée de manière prospective avec une évaluation longitudinale des variables cliniques et biologiques. Tous les patients recrutés répondaient aux critères ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) et la calprotectine a été analysée avec la même méthode indépendamment des résultats cliniques et des autres données biologiques.
Cependant, notre étude présente certaines limites. Il s’agit d’un petit échantillon de patients et les résultats doivent être interprétés avec prudence. La VS n'était pas disponible dans notre étude, nous n'avons donc pas pu comparer la corrélation entre la calprotectine et l'ASDAS d'une part, avec la corrélation entre la CRP et l'ASDAS d'autre part. La CRP étant un composant de l’ASDAS, la corrélation entre l’ASDAS et la CRP n'a pas été réalisée puisque la CRP représente plus de 50% du calcul de l’ASDAS. Nous avons pu comparer la corrélation de la CRP et de la calprotectine à un ASDAS modifié sans CRP et mis en évidence une corrélation très comparable mais faible. Là encore, le faible nombre de patients ne peut nous permettre de tirer une conclusion définitive.
29 CONCLUSION
La calprotectine est faiblement corrélée à l'activité de la maladie dans la spondyloarthrite axiale, et est moins sensible à l’effet de l'adalimumab que la CRP. Une étude sur un plus grand échantillon de patients est nécessaire pour évaluer sa valeur prédictive.
30
TABLES DES FIGURES ET DES TABLEAUX
Figures :
Figure 1 : Physiopathologie de la calprotectine à l’origine de l’exacerbation de la réponse inflammatoire.
Figure 2 : Spaghetti-plot de l’ASDAS à S-2, S4 et S12 Figure 3 : Spaghetti-plot de la CRP à S-2, S4 et S12
Figure 4 : Spaghetti-plot de la calprotectine à S-2, S4 et S12
Figure 5 : Evolution de la calprotectine (à gauche) et de la CRP (à droite) à S4 (V2) et S12 (V4)
Figure 6 : Valeurs de l’ASDAS en fonction de la calprotectine à chaque temps
Figure 7 : Variation relative de la calprotectine à S4 (V2) et S12 (V4) selon le groupe de randomisation
Figure 8 : Variation relative de la CRP à S4 (V2) et S12 (V4) selon le groupe de randomisation
Tableaux :
Tableau 1 : Caractéristiques des 30 patients
Tableau 2 : Valeur de l’ASDAS, de la calprotectine et de la CRP à chaque visite dans chaque groupe MTX+ et MTX-
Tableau 3 : Coefficients de corrélation de Spearman entre les variables de départ (S-2) avec S4 et S12.
Tableau 4 : Variation de la calprotectine (S-2 vs S4) en fonction des groupes de réponse ASDAS à S12.
Tableau 5 : Coefficient de corrélation de Spearman entre ASDAS (sans CRP) et la calprotectine, et ASDAS (sans CRP) et CRP à S-2, S4 et S12.
31
BIBLIOGRAPHIE
1. Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. The Lancet. avr 2007;369(9570):1379‑90. 2. Machado P, Landewé R, Lie E, Kvien TK, Braun J, Baker D, et al. Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Ann Rheum Dis. 1 janv 2011;70(1):47‑53.
3. Anderson JK, Zimmerman L, Caplan L, Michaud K. Measures of rheumatoid arthritis disease activity: Patient (PtGA) and Provider (PrGA) Global Assessment of Disease Activity, Disease Activity Score (DAS) and Disease Activity Score with 28-Joint Counts (DAS28), Simplified Disease Activity Index (SDAI), Clinical Disease Activity Index (CDAI), Patient Activity Score (PAS) and Patient Activity Score-II (PASII), Routine Assessment of Patient Index Data (RAPID), Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI) and Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index-5 (RADAI-5), Chronic Arthritis Systemic Index (CASI), Patient-Based Disease Activity Score With ESR (PDAS1) and Patient-Based Disease Activity Score without ESR (PDAS2), and Mean Overall Index for Rheumatoid Arthritis (MOI-RA). Arthritis Care Res. nov 2011;63 Suppl 11:S14-36.
4. Maksymowych WP. An update on biomarker discovery and use in axial spondyloarthritis. Expert Rev Mol Diagn. 2 nov 2017;17(11):965‑74.
5. Goebeler M, Roth J, van den Bos C, Ader G, Sorg C. Increase of calcium levels in epithelial cells induces translocation of calcium-binding proteins migration inhibitory factor-related protein 8 (MRP8) and MRP14 to keratin intermediate filaments. Biochem J. 15 juill 1995;309(2):419‑24.
6. Ometto F, Friso L, Astorri D, Botsios C, Raffeiner B, Punzi L, et al. Calprotectin in rheumatic diseases. Exp Biol Med. 1 avr 2017;242(8):859‑73.
7. Kane D, Roth J, Frosch M, Vogl T, Bresnihan B, FitzGerald O. Increased perivascular synovial membrane expression of myeloid-related proteins in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. juin 2003;48(6):1676‑85.
8. Kruithof E, De Rycke L, Vandooren B, De Keyser F, FitzGerald O, McInnes I, et al. Identification of synovial biomarkers of response to experimental treatment in early-phase clinical trials in spondylarthritis. Arthritis Rheum. juin 2006;54(6):1795‑804. 9. Turina MC, Yeremenko N, Paramarta JE, De Rycke L, Baeten D. Calprotectin
(S100A8/9) as serum biomarker for clinical response in proof-of-concept trials in axial and peripheral spondyloarthritis. Arthritis Res Ther août 2014
10. Turina MC, Sieper J, Yeremenko N, Conrad K, Haibel H, Rudwaleit M, et al. Calprotectin serum level is an independent marker for radiographic spinal progression in axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. sept 2014;73(9):1746‑8.
11. De Rycke L, Baeten D, Foell D, Kruithof E, Veys EM, Roth J, et al. Differential expression and response to anti-TNFα treatment of infiltrating versus resident tissue macrophage subsets in autoimmune arthritis. J Pathol. mai 2005;206(1):17‑27.
32 12. Kruithof E, Rycke LD, Roth J, Mielants H, Bosch FVD, Keyser FD, et al. Immunomodulatory effects of etanercept on peripheral joint synovitis in the spondylarthropathies. Arthritis Rheum. déc 2005;52(12):3898‑909.
13. Ducourau E, Rispens T, Samain M, Dernis E, Guilchard FL, Andras L, et al. Methotrexate effect on immunogenicity and long-term maintenance of adalimumab in axial spondyloarthritis: a multicentric randomised trial. RMD Open. 1 janv 2020;6(1):e001047.
14. Beltrán B, Iborra M, Sáez-González E, Marqués-Miñana MR, Moret I, Cerrillo E, et al. Fecal Calprotectin Pretreatment and Induction Infliximab Levels for Prediction of Primary Nonresponse to Infliximab Therapy in Crohn’s Disease. Dig Dis Basel Switz. 2019;37(2):108‑15.
15. Jonsson MK, Sundlisæter NP, Nordal HH, Hammer HB, Aga A-B, Olsen IC, et al. Calprotectin as a marker of inflammation in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. déc 2017;76(12):2031‑7.
16. Østgård RD, Deleuran BW, Dam MY, Hansen IT, Jurik AG, Glerup H. Faecal calprotectin detects subclinical bowel inflammation and may predict treatment response in spondyloarthritis. Scand J Rheumatol. janv 2018;47(1):48‑55.
17. Gupta L, Bhattacharya S, Agarwal V, Aggarwal A. Elevated levels of serum MRP8/14 in ankylosing spondylitis: associated with peripheral arthritis and active disease. Clin Rheumatol. déc 2016;35(12):3075‑9.
18. Turina MC, Yeremenko N, van Gaalen F, van Oosterhout M, Berg IJ, Ramonda R, et al. Serum inflammatory biomarkers fail to identify early axial spondyloarthritis: results from the SpondyloArthritis Caught Early (SPACE) cohort. RMD Open. janv 2017;3(1):e000319.
33
ANNEXE
Seuils pour les stades d'activité de la maladie (A) et (B) scores d'amélioration selon l’ASDAS.
(Machado P, Landewé R, Lie E, Kvien TK, Braun J, Baker D, van der Heijde D. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states
36
STIENNE Thomas
36 pages – 5 tableaux – 8 figures Résumé :
Objectif : Analyser l'évolution de la concentration sérique de calprotectine après l'initiation de l'adalimumab dans la spondyloarthrite (SpA) axiale et sa relation avec l'activité de la maladie.
Méthodes : Analyse post-hoc de données de trente patients traités par adalimumab pour une SpA axiale dans le cadre de l’étude CoMARIS (NCT01895764) ont été analysés. Tous les patients avaient reçu 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée (SC) toutes les deux semaines, soit seuls (n = 12), soit en association avec du méthotrexate (n = 18). La concentration sérique de calprotectine a été mesurée 2 semaines avant, 4 et 12 semaines après l'initiation de l'adalimumab. L'activité de la maladie selon le score ASDAS comprenant la CRP (C-Reactive Protein) était disponibles. L'indice de corrélation de Spearman entre l’ASDAS et la calprotectine a été calculé à chaque visites. Ensuite, la variation de la calprotectine (médiane [intervalle]) selon les catégories de réponse ASDAS (« Aucune amélioration »; « Amélioration importante »; « Amélioration majeure ») à la semaine 12 a été mesurée.
Résultats : L'indice de corrélation de Spearman entre la calprotectine et l'ASDAS était de 0,29, 0,15 et 0,04 à la semaine -2, la semaine 4 et la semaine 12, respectivement. La diminution de la calprotectine semblait être plus prononcée chez les patients ayant un ASDAS plus élevé que chez ceux avec un ASDAS faible avant traitement. La variation de l’ASDAS entre la semaine 2 et la semaine 4 était de -31,0% [-43,7 ; -9,3] dans le groupe « Amélioration majeure », (n=5) ; 28,1 [28,7 ; 17,2] dans le groupe « Amélioration importante », (n=7) et -27,9 [-45,7 ; -1,0] dans le groupe « Aucune amélioration », (n=15). La diminution de la calprotectine semblait moins prononcée par rapport à celle de la CRP, après l'initiation de l'adalimumab.
Conclusion : la calprotectine semble faiblement corrélée à l'activité de la maladie dans la SpA axiale et parait moins sensible au traitement par l'adalimumab que la CRP.
Mots-clés : Spondyloarthrite axiale – Calprotectine – Activité de la maladie – C-Reactive Protein – Biomarqueur
Jury :
Président du Jury : Professeur Philippe GOUPILLE Directeur de thèse : Professeur Denis MULLEMAN Membres du Jury : Professeur Pascal CLAUDEPIERRE
Docteur Eric PIVER Date de soutenance : 11 septembre 2020