Analyse multivariée

L’analyse en composantes principales a identifié trois paramètres (RT sous-épicardique, RT intra-myocardique et T1 natif global) permettant de distinguer les deux groupes avec une précision de 86% (Figure 8).

5. DISCUSSION

Dans cette étude rétrospective, nous avons étudié les différences des paramètres IRMc dans le cadre de MV et de MII. Les points clés de cette étude sont l’aspect significativement différent en termes de distribution et de localisation des RT. La topographie préférentielle des RT est septale dans les MII et inféro-latérale dans les MV. La distribution sous-épicardique est significativement plus fréquente dans les atteintes virales alors que l’atteinte intra-

myocardique y est significativement plus rare. Comparativement aux patients atteints de MV, l’élévation maximale du T2 a tendance à être moins importante dans les MII.

Patients sous ICI

72% de nos patients avec MII étaient sous monothérapie. Nos données ne suivaient pas la

littérature où il est rapporté que les MII sont plus fréquemment retrouvées chez des patients recevant une combinaison d’ICI qu’une monothérapie (10) et pourraient être en lien avec un effectif réduit de MII dans notre échantillon.

Le délai moyen de survenue d’une MII dans notre échantillon était de 51 ± 50 jours après l’introduction des ICI. Les complications immuno-induites des ICI surviennent dans un délai relativement rapide après introduction de l’ICI (≤3 mois) et sont rarement observées à plus d’un an (12). Bien que survenant typiquement autour de 17-34 jours après l’introduction de l’ICI, le diagnostic de MII peut être suspecté même après l’injection d’une seule cure, selon certaines études retrouvant des MII en moyenne entre une à trois cures (13,14).

Dans notre étude, les ICI étaient systématiquement suspendus pour tout patient avec MII confirmée à l’IRMc, avec arrêt définitif pour trois patients (17%). Ces mesures étaient

associées à une corticothérapie forte dose intra-veineuse avec relai per os. Ceci était en accord avec les pratiques communément admises de prise en charge de ce type de complications (15,16).

Présentation clinico-biologique

Les patients du groupe MII avaient significativement plus de facteurs de risque cardio- vasculaires (1.3 ± 1.4 vs 0.5 ± 0.6, p=0.02) que le groupe MV, avec notamment

significativement plus de patients hypertendus et diabétiques. Cela pourrait être en lien avec un âge significativement plus avancé du groupe MII (p<0.0001). La fréquence

significativement plus importante de diabète dans le groupe MII est en accord avec une étude de 2018 comparant des MII à un groupe contrôle de patients sous ICI (10).

Les patients du groupe MV présentaient systématiquement des symptômes cliniques et une élévation de la troponinémie à l’opposé des patients avec MII dont la majorité était

asymptomatique mais avec une élévation de la troponinémie. L’élévation de la troponinémie était significativement inférieure dans le groupe MII. Ces constatations pourraient être le reflet de modes d’admissions différents des patients présentant une MV ou une MII. Le diagnostic de MV est le plus souvent évoqué en présence d’un syndrome coronarien aigu sans lésion coronaire. A contrario, même s’il n’existe actuellement pas de consensus relatif aux modalités du suivi des patients sous ICI (10)(15), des avis d’experts et de nombreuses équipes spécialisées en onco-cardiologie monitorent la troponine au cours du traitement ICI, une MII pouvant se présenter par une simple augmentation de la troponinémie chez un patient

asymptomatique (classée grade I de sévérité selon l’ASCO) (17). L’élévation de la

troponinémie peut également être la manifestation d’autres complications cardiaques des ICI comme une dysfonction systolique uni ou biventriculaire isolée, arythmie (15), une

cardiomyopathie de Tako-Tsubo ou des infarctus du myocarde par déstabilisation de plaque (9) et nous paraît être un élément fondamental du suivi du patient sous MII. Une série de 35 MII retrouvait une augmentation de la troponinémie chez 94% des patients, avec également un rôle pronostic sur la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs (MACE) (10).

Par ailleurs, la présence de trouble du rythme était significativement plus élevée dans le groupe MII touchant sept patients (39%) avec une tachycardie sinusale chez cinq patients et deux patients en fibrillation atriale. Ces troubles du rythme ont déjà été rapportés comme cardiotoxicité potentielle des ICI (18). Bien que cette différence puisse être la conséquence d’un biais de sélection lié au monitoring systématique des patients sous ICI et de confusion lié à l’âge plus élevé des patients sous ICI, il peut également s’agir d’un mode de présentation de la maladie justifiant la réalisation d’une IRMc.

Présentation IRMc Cinétique

Aucune différence significative, globale ou segmentaire, n’a été mise en évidence entre les deux groupes. Des altérations de la FEVG, de la FEVD ou une dysfonction biventriculaire, avec une atteinte de la cinétique segmentaire à degrés variables (15) ont été rapportées chez les patients présentant une MII ; mais la FEVG peut être préservée jusqu’à 51% des cas (10). Contrairement aux MV, pour lesquelles une altération de la FEVG est identifiée comme un facteur pronostic péjoratif de survenue d’un MACE (19), une altération de la FEVG initiale lors de MII n’a pas été identifiée comme un facteur de risque de développement de MACE à moyen et long terme (10).

RT

Seul un patient (2%) ne présentait pas de RT dans notre échantillon. Cela est discordant avec la littérature qui rapporte l’absence de RT visible jusqu’à 50% des MII (20). Une des causes possible de l’absence de RT rapportée est la réalisation d’une IRMc trop précoce, avec intérêt à réitérer celle-ci sous 2-3 jours en cas d’incertitude diagnostique (16). Une étude sur 103 patients avec MII a retrouvé que la présence d’un RT passait de 21.6% si l’IRM était réalisée sous quatre jours contre 72% après (11). Dans notre échantillon, l’IRM était réalisée sous 3 (1.25-7.5) jours pour les MII et 2 (1-3) jours pour les MV.

La distribution et la topographie des RT étaient significativement différent dans les deux groupes. Nos résultats sont cohérents avec ceux de la littérature dans le cadre de MV pour lesquelles le RT est préférentiellement sous-épicardique latéral (1,6). La distribution des RT rapportée dans la littérature concernant les MII est variable, pouvant être intra-myocardique, épicardique, sous-épicardique ou diffus, avec une atteinte intra-myocardique

prédominante (11,15). Dans notre échantillon, bien que l’atteinte sous-épicardique restait prédominante, la distribution intra-myocardique était significativement plus élevée en cas de MII. La présence de RT et sa topographie dans les MII ne sont pas significativement associés au développement de MACE (10) au contraire des MV (6,19). Parmi les cinq décès, trois patients (60%) présentaient un RT sous-épicardique prédominant et deux patients (40%) un RT intra-myocardique. La localisation des RT était septale pour trois patients (60%) décédés et latérale pour deux (40%) d’entre eux.

Etude du signal myocardique : T1, T2, ECV

Dans notre pratique clinique courante, un segment présentant des valeurs à la limite de la normale mais relativement différentes comparativement au reste du myocarde peut être tout de même considéré comme pathologique s’il présente des anomalies concordantes sur les différents paramètres IRMc. Pour tenter au mieux de modéliser cette approche, nous avons alors collecté pour chaque patient la valeur maximale (considérée comme reflétant la zone pathologique) pour le T1 natif, le T2 et l’ECV et avons effectué la différence avec la valeur globale (considérée comme reflétant le myocarde « sain ») permettant d’obtenir l’élévation maximale de ces mêmes paramètres.

 T2 mapping

Nous avons utilisé dans notre étude la cartogaphie mapping T2 plutôt que des séquences sensibles à l’œdème « T2 Black-Blood » de type Short-Tau Inversion Recovery (STIR) car elles offrent une meilleure performance diagnostique pour les MA (détection de l’œdème avec une précision diagnostique respectivement de 87% et 76%) (21). Une des limites des séquences STIR concerne la détection d’œdème myocardique diffus (13), possiblement retrouvé dans les MII (21). La majorité des auteurs rapportent ainsi l’utilité du rapport du signal myocarde/muscles extra-cardiaques afin d’augmenter sa détection dans ces cas-là (22,23). Cependant, dans le contexte de MII, l’existence d’une myosite extra-cardiaque associée (12) peut être responsable, par l’augmentation du signal T2 des muscles extra-

cardiaques, de faux négatifs pour le diagnostic d’un œdème myocardique basé sur ce type de séquence.

A notre connaissance, aucune étude n’a étudié spécifiquement l’intérêt du T2 mapping dans les MII. Le seuil d’identification de l’œdème rapporté dans la littérature à 1.5T est de 52 ± 6ms (24) et toutes nos valeurs maximales de T2 des segments pathologiques étaient

supérieures à ce seuil. Nos résultats ont montré qu’il n’existait pas de différence significative entre les valeurs globales de T2 mapping sur le myocarde chez les patients avec MV et MII (p=0.15). L’élévation maximale du T2 semblait moins importante pour les MII

comparativement au MV avec des valeurs respectivement de 7 ± 3 ms vs 10 ± 5ms, p=0.06.

 T1 mapping et ECV

Le T1 mapping offre une excellente performance diagnostique pour les MA avec une précision de 89% (25) et des aires sous courbe jusqu’à 0.95 pour les valeurs natives (21). L’augmentation des valeurs du T1 mapping natif du myocarde et la chute des valeurs après l’injection sont la conséquence d’un œdème intra et/ou extra-cellulaire, de fibrose ou nécrose myocardique (26,27). Les cartographies T1 mapping présentent une meilleure performance diagnostique que les séquences T2 STIR dans le diagnostic d’œdème myocardique, avec une sensibilité, spécificité et une précision diagnostique de 90%, 91% et 91% respectivement (28). Néanmoins, en cas de cardiopathie sous-jacente, seules les séquences pondérées T2

permettent de distinguer une atteinte aigüe (si œdème) d’une atteinte chronique ou séquellaire (en l’absence d’œdème).

Les valeurs du T1 du myocarde dépendent de plusieurs paramètres, parmi lesquels l’intensité du champ magnétique et le type de séquence (29). Selon une étude, les valeurs rapportées du T1 natif du myocarde de sujets sains sont de 950 ± 21ms sur 1.5T et 1052 ± 23ms sur 3T, sans différence significative en fonction de l’âge (30). Une étude à deux bras parallèles avec

groupe contrôle portant sur 42 patients avait identifié un seuil de T1 natif à 990ms permettant de prédire un œdème myocardique avec une sensibilité et spécificité de 92%, sur une IRM de même champ et marque (mais modèle différent) que celle utilisée pour notre étude, utilisant cependant une séquence différente de type shMOLLI (31).

Cette absence de seuil consensuel rendait difficile la détermination d’une anomalie

segmentaire basée seulement sur une valeur absolue. Par ailleurs, l’absence de calibration de notre machine avec des sujets sains ne nous permet pas d’analyser l’augmentation dans notre

échantillon de nos T1 globaux (1072 ± 55ms pour les MII vs 1064 ± 72ms pour les MV, p=0.70) comme pathologique. L’utilisation de la différence entre T1 maximum et T1global nous a permis d’identifier des élévations du T1 de 125 ± 128ms et 117 ± 68ms (p=0.58) pour les segments pathologiques dans les deux groupes.

Les valeurs du T1 du myocarde après l’injection des sels de gadolinium dépendent, en plus de l’intensité du champ magnétique et du type de séquence, du type de produit de contraste, du temps entre l’administration des sels de gadolinium et l’acquisition ainsi que de la fonction rénale ; rendant compliquer la définition d’une valeur seuil reproductible.

La fraction de l’ECV est un indicateur du volume plasmatique du lit capillaire, d’œdème et de fibrose du secteur extra-cellulaire. Elle est estimée à partir des valeurs du T1 du myocarde et du sang avant et après l’injection de sels de gadolinium et est plus reproductible que les valeurs absolues du T1 seules (32,33). Les valeurs normales de l’ECV retrouvées dans la littérature sont de 25%, là encore sans seuil consensuel (29,34). Il a été rapporté qu’une augmentation de l’ECV dès 27% serait sensible pour le diagnostic de MA (35), avec surrisque de MACE si >35% (36). Dans les MII, ces valeurs seraient augmentées pour une moyenne de 34.3% (11).

L’étude segmentaire de l’ECV, bien que réalisée sur seulement 11 patients (61%) du groupe MII et 11 (39%) du groupe MV, montrait une élévation significative dans le groupe MV comparativement au groupe MII de l’ECV pour les segments médio-ventriculaires antéro- latéral et inféro-latéral de façon superposable au RT.

Limites

Une des limites de notre étude est l’absence de réalisation systématique d’EMB considérée comme gold-standard pour le diagnostic de MA. Néanmoins, des EMB négatives n’éliminent pas le diagnostic MA, notamment du fait du caractère non ciblé des biopsies (37). Par

ailleurs, elles sont le siège de complications (38) : seule une EMB a été réalisée dans notre échantillon, compliquée d’un décès sur tamponade par hémopéricarde. Pour ces raisons, elle n’était proposée dans notre étude qu’après discussion pluridisciplinaire dans le cadre de discordance radio-clinique et avec des conséquences oncologiques quant à l’arrêt ou la poursuite de l’ICI. Ainsi, le diagnostic de MA était présumé comme relatif à

l’immunothérapie quand le diagnostic était confirmé en IRMc et que le patient était sous ICI. Dans le groupe MV, même si aucun patient n’a bénéficié d’une EMB, une histoire clinico- biologique concordante avec une IRM de MA permettait de poser le diagnostic.

Tous nos examens ont été réalisés sur une IRM 1.5T, pouvant faire discuter la généralisation des résultats de notre étude. Cependant, une étude étudiant les différences en terme de T1 mapping, ECV et les critères de Lake-Louise sur des IRM 1.5T versus 3T a montré des résultats comparables, sans différence significative entre ces deux champs (39). L’évolution des LLC avec l’introduction de l’ECV et le retrait des RP nous a conduit à adapter notre protocole d’IRMc et explique nos données parcellaires sur le T1 post gadolinium et l’ECV.

Un des points négatifs des cartographies mapping auquel nous avons été confrontés est la possibilité de ne pas inclure la zone d’intérêt sur les coupes réalisées. En effet, ces séquences étaient réalisées en PA sur trois niveaux de coupes prédéterminés : une coupe basale, une médio-VG et une apicale; avec une épaisseur de coupe de 8mm et un intervalle inter-coupe de 20%. Cela pouvait ainsi masquer la zone pathologique si celle-ci n’était pas incluse dans la coupe réalisée. Pour minimiser au maximum ce type d’erreur, nous réalisions

systématiquement des cartographies mapping dans les trois plans en rajoutant aux PA une coupe VLA et une HLA. Par ailleurs, les mapping n’étaient pas évalués sur le segment apical (segment 17) du fait de l’impossibilité de prendre de manière fiable et reproductible une valeur des T1 et T2.

Une des limites de notre étude, en plus de sa nature rétrospective, est son faible effectif, avec seulement 18 MII et 28 MV. Le nombre important de variables analysées comparativement à ce faible effectif est à risque de diminution de la puissance de notre étude. Cela pourrait également jouer sur la non-significativité de certains des résultats obtenus. En effet, dans notre expérience clinique il nous semble que les MV sont des tableaux criants en IRMc, laissant peu de place au doute diagnostique. A contrario, les MII sont plus frustes sans forcément de concordance entre tous les paramètres IRMc et avec élévation plus modérée du T1 et du T2, nous faisant ainsi confronter les différents paramètres à tout le myocarde afin d’avoir une appréciation plus globale. Il nous semble essentiel de préciser son degré de certitude diagnostique lors d’une interprétation d’IRMc mais également de s’entretenir avec nos correspondants cardiologues afin d’avoir également leur ressenti et appréciation clinique. L’ensemble de ces éléments ont amené à proposer de distinguer trois groupes (possible,

probable et certaine) de MII selon des données clinico-biologiques, ECG, d’imagerie et histologiques (40).

Notre étude est le siège de biais potentiels. Il existe dans notre étude un potentiel biais de confusion dans le groupe MII liés aux éventuels antécédents de traitement par radio-

chimiothérapie, avec certaines chimiothérapies connues comme cardiotoxiques, à l’instar des anthracyclines (41). Même s’il est possible de retrouver une augmentation de l’ECV dans le cadre de cardiomyopathies sous anthracyclines (15), les MA ne sont pas une cardiotoxicité typique de ces derniers (42) réduisant ainsi ce biais. La radiothérapie n’est pas un facteur de risque reconnu de MA, mais plus à même de développer des péricardites, des

cardiomyopathies, des valvulopathies et des coronaropathies, limitant là encore ce biais (43).

6. CONCLUSION

Notre étude suggère qu’il existe une différence significative en termes de distribution et de topographie des RT avec une atteinte préférentielle sous-épicardique inférieure, latérale et inféro-latérale dans le cadre de MV contre une atteinte à prédominance septale basale avec distribution sous-épicardique ou intra-myocardique pour les MII.

BIBLIOGRAPHIE

1. Mahrholdt H, Wagner A, Deluigi CC, Kispert E, Hager S, Meinhardt G, et al.

Presentation, patterns of myocardial damage, and clinical course of viral myocarditis. Circulation. 10 oct 2006;114(15):1581‑90.

2. Cooper LT, Baughman KL, Feldman AM, Frustaci A, Jessup M, Kuhl U, et al. The role of endomyocardial biopsy in the management of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. Endorsed by the Heart Failure Society of America and the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 6 nov 2007;50(19):1914‑31.

3. Friedrich MG, Sechtem U, Schulz-Menger J, Holmvang G, Alakija P, Cooper LT, et al. Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: A JACC White Paper. J Am Coll Cardiol. 28 avr 2009;53(17):1475‑87.

4. Ferreira VM, Schulz-Menger J, Holmvang G, Kramer CM, Carbone I, Sechtem U, et al. Cardiovascular Magnetic Resonance in Nonischemic Myocardial Inflammation: Expert Recommendations. J Am Coll Cardiol. 18 2018;72(24):3158‑76.

5. Yang F, Wang J, Li W, Xu Y, Wan K, Zeng R, et al. The prognostic value of late

gadolinium enhancement in myocarditis and clinically suspected myocarditis: systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. mai 2020;30(5):2616‑26.

6. Aquaro GD, Perfetti M, Camastra G, Monti L, Dellegrottaglie S, Moro C, et al. Cardiac MR With Late Gadolinium Enhancement in Acute Myocarditis With Preserved Systolic Function: ITAMY Study. J Am Coll Cardiol. 17 oct 2017;70(16):1977‑87.

7. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 11 2018;378(2):158‑68.

8. Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD, Topalian SL, Schadendorf D, Larkin J, et al. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. mars 2017;35(7):785‑92.

9. Michel L, Rassaf T, Totzeck M. Cardiotoxicity from immune checkpoint inhibitors. Int J Cardiol Heart Vasc. déc 2019;25:100420.

10. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, Nohria A, Reynolds KL, Heinzerling LM, et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol. 24 2018;71(16):1755‑64.

11. Zhang L, Awadalla M, Mahmood SS, Nohria A, Hassan MZO, Thuny F, et al. Cardiovascular magnetic resonance in immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Eur Heart J. 29 févr 2020;

12. Wang DY, Salem J-E, Cohen JV, Chandra S, Menzer C, Ye F, et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta- analysis. JAMA Oncol. 01 2018;4(12):1721‑8.

13. Escudier M, Cautela J, Malissen N, Ancedy Y, Orabona M, Pinto J, et al. Clinical Features, Management, and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Cardiotoxicity. Circulation. 21 2017;136(21):2085‑7.

14. Moslehi JJ, Salem J-E, Sosman JA, Lebrun-Vignes B, Johnson DB. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet. 10

2018;391(10124):933.

15. Arbune A, Soufer A, Baldassarre LA. Clinical and Advanced MRI Techniques for Detection of Checkpoint Inhibitor Associated Myocarditis. Curr Cardiovasc Imaging Rep. 14 janv 2020;13(1):3.

16. Palaskas N, Lopez‐Mattei J, Durand JB, Iliescu C, Deswal A. Immune Checkpoint Inhibitor Myocarditis: Pathophysiological Characteristics, Diagnosis, and Treatment. J Am Heart Assoc [Internet]. 21 janv 2020 [cité 3 mai 2020];9(2). Disponible sur: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7033840/

17. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, Atkins MB, Brassil KJ, Caterino JM, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 10 2018;36(17):1714‑68.

18. Zhou Y-W, Zhu Y-J, Wang M-N, Xie Y, Chen C-Y, Zhang T, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Cardiotoxicity: Current Understanding on Its Mechanism,

Diagnosis and Management. Front Pharmacol [Internet]. 29 nov 2019 [cité 2 sept 2020];10. Disponible sur: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6897286/

19. Gräni C, Eichhorn C, Bière L, Murthy VL, Agarwal V, Kaneko K, et al. Prognostic Value of Cardiac Magnetic Resonance Tissue Characterization in Risk Stratifying Patients With Suspected Myocarditis. J Am Coll Cardiol. 17 oct 2017;70(16):1964‑76.

20. Zhang L, Awadalla M, Mahmood SS, Groarke JD, Nohria A, Liu S, et al. Late Gadolinium Enhancement in Patients with Myocarditis from Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol. 19 mars 2019;73(9 Supplement 1):675.

21. Luetkens JA, Homsi R, Sprinkart AM, Doerner J, Dabir D, Kuetting DL, et al.

Incremental value of quantitative CMR including parametric mapping for the diagnosis