Analogues constitués d’un cycle incorporant un atome d’oxygène

Ikehara et al.

ont décrit la première synthèse d’un cyclonucléoside de purine qui

contenait une liaison 8,2’-O-anhydro (Schéma 1) inspiré par la synthèse des sels des

cyclonucléosides contenant un pont C5’-N.

Schéma 1 : Synthèse du premier cyclonucléoside contenant une liaison 8,2’-O-anhydro^[195]

Des travaux conséquents ont été réalisés afin de développer une méthodologie qui

permet de séparer les isomères (28) et (29) (Schéma 1) ainsi que des investigations

complémentaires sur la cyclisation 8,2’ (24, Schéma 2) versus la cyclisation 8,3’ (22,

Schéma 2).

Le développement de différentes stratégies de synthèse utilisant

des groupements protecteurs a permis de surmonter ce problème (Schéma 2).

Schéma 2 : Différentes stratégies de synthèse utilisant des groupements protecteurs permettant de séparer les isomères ^[195]

Dans le Schéma 2 (a et b) en remplaçant le groupement protecteur tosyle par un

groupement 2,4,6-triisopropylphénylsulfonyle (TPS), les isomères (32) et (33) deviennent

séparables par chromatographie ou cristallisation.

Dans le Schéma 2c, pour expliquer

la sélectivité de la tosylation, deux hypothèses ont été suggérées par les auteurs : i) le

groupement phosphate empêche la réaction du groupement 3’-OH par encombrement

stérique, ii) un repliement du cycle furanose en conformation 2’-endo pourrait mettre la

fonction 2'-OH dans une position plus favorable que la fonction 3'-OH pour l'attaque de

l’atome de carbone portant le groupement tosyle.

Dans le Schéma 2d l’utilisation

d’un agent activateur, l’oxyde de di-n-butyl-étain, permet la 2’-O-tosylation sélective.

Des études de cinétique réalisées pour la cyclisation des composés du schéma 2a et

b ont montré que la cyclisation en 3’ est plus lente qu’en 2’, et la cyclisation se produit plus

rapidement pour le nucléoside portant un groupement N

-diméthyle en comparaison au

nucléoside de l’adénine correspondante (effet donneur supérieur).

Lors des études de relations structure-activité réalisées en utilisant des enzymes

(adénosine désaminase, adénosine kinase et S-adénosylhomocystéinase) et des dérivés

d’adénosine, Ueda et al

ont décrit la synthèse du 8,2’-O-anhydro-8-(hydroxyméthyl)-9-(

-D-arabino-furanosyl)adénine (42, Schéma 3). Dans les cycloadénosines 8-substituées, la

conformation relative sucre/purine est bloquée en imposant une conformation syn en raison

de l’effet stérique.

71

Schéma 3 : Synthèse du 8,2’-O-anhydro-8-(hydroxyméthyl)-9-(-D-arabino-furanosyl)adénine^[195]

Des analogues nucléosidiques ayant un carbocycle bloquée en conformation anti ont

été décrit par Urata et al.

(Schéma 4). Ces analogues ont été conçus pour être

incorporés dans des oligonucléotides pour évaluer la capacité d’hybridation avec l’ADN et

des séquences d’ARN naturel.

Schéma 4 : Synthèse des analogues nucléosidiques ayant un carbocycle bloquée en conformation anti

[195, 222]

Les synthèses décrites ont comme point commun une cyclisation intramoléculaire qui

se déroule par attaque du nucléophile introduit en position 8 de l’hétérocycle sur le

groupement partant porté par le sucre.

La synthèse des nucléosides avec une liaison 8,5’-O a été décrite simultanément par

Ikehara et al

et Nagpal et al

. En partant du sulfonate, les cyclonucléosides sont formés

par attaque nucléophile d’un atome d’oxygène, de soufre ou d’azote sur le carbone

électrophile, qui porte le groupement partant (Schéma 5).

De façon similaire, la guanosine (53) et l’analogue inosine (52) ont été décrits. Des

observations ont été réalisées concernant cette voie de synthèse : i) le fait que l’hydrolyse de

la liaison anhydro (50) se produit principalement dans l’acide en milieu plus concentré peut

suggérer que la protonation du N7 est antérieure à celle du N9 (Schéma 5) ; ii) la présence

d’un groupement 2’,3’-isopropylidène a conduit à la conformation appropriée nécessaire à la

formation de la liaison intramoléculaire ; iii) les essais de cyclisation directe, sans protection,

de la 8-bromoadénosine, ont conduit à un mélange de composés oligomères formés par des

liaisons éther entre la position 8 et les fonctions hydroxyles 2’, 3’ ou 5’. Des travaux

postérieurs ont montré que la présence d’autres groupes labiles en position C8, tels que N

,

Cl, F ou SCH

peuvent conduire à la formation de cyclonucléosides.

Yu et al

ont décrit en 2015, une cyclisation intramoléculaire catalysée par le

chlorure de cuivre (I) dans la synthèse des 5’-O,8-cycloadénosine (Schéma 6). Cette

réaction, en une étape, consiste en une alkoxylation-déshydrogénation (« copper-catalyzed

intramolecular dehydrogenative alkoxylation of purine nucleosides ») avec cyclisation

intramoléculaire catalysée par le cuivre (I) et l’oxydant di-tert-butyl peroxide (DTBP).

Schéma 6 : Synthèse des 5’-O,8-cycloadénosine avec cyclisation intramoléculaire catalysée par le chlorure de cuivre (I)^[229]

Pochet et Amiable

ont décrit la formation de 8(R),5’-O-cyclonucléosides (Schéma

7) via la cyclisation intramoléculaire d’un intermédiaire 5’-triflate. Cet analogue a été

synthétisé dans le cadre d’un programme de recherche des nouveaux inhibiteurs de la

5’-phosphate N-hydrolase 1 (DNPH1)

73

Schéma 7 : Synthèse du 8(R),5’-O-cyclonucléosides via la cyclisation intramoléculaire d’un intermédiaire 5’-triflate [230]

Les auteurs proposent qu’après la formation du 5’-O-triflate (56), celui-ci peut être soit

converti par réaction intramoléculaire en zwitterion portant un groupement N7-triflate

cationique (57), ce qui permet l’attaque de la fonction hydroxyle 5’ sur le C8 pour former le

cyclonucléoside (58), ou soit par N-sulfonation directe (57) (Schéma 7). La stéréosélectivité

de la cyclisation peut être expliquée par la répulsion électronique entre les atomes d’oxygène

en positions 4’ et 5’, qui mène à l’attaque de la position 8 exclusivement dans la

configuration R.

Un antibiotique isolé à partir de Streptomyces hygroscopicus var. decoycus

a été

utilisé comme produit de départ pour la synthèse décrite par Zavgorodny et al

. Ils ont

rapporté la synthèse du cyclonucléoside ayant un fragment psicofuranose à partir de ce

nucléoside naturel. L’acylation du nucléoside suivie par la bromation a donné l’intermédiaire

(63) (Schéma 8) qui, ensuite, a été déprotégé et cyclisé dans la même étape.

Schéma 8 : Synthèse du cyclonucléoside ayant un fragment psicofuranosyle à partir d’un antibiotique isolé à partir de Streptomyces hygroscopicus var. decoycus^{[195, 232]}

Les exemples de synthèse des nucléosides qui ont une configuration  du centre

anomérique, sont moins courants que ceux de configuration  car, normalement, c’est cette

dernière qui est la forme active des nucléosides. La préparation d’-cyclonucléosides a été

décrite par Ikehara et al

. La cyclisation du 9-(-

-xylo-furanosyl)adénine (65)passe par la

formation du dérivé 8-bromo (66, Schéma 9) qui est rapidement cyclisé en 8,2'-O

-anhydro-8-oxy-9-(-

-xylofuranosyl)adénine.

Schéma 9 : Synthèse du 8,2'-O-anhydro-8-oxy-9-(-D -xylofuranosyl)adénine, un -cyclonucléoside^[195]

Des cyclisations similaires ont été observées en traitant les nucléosides « parents »

avec une base forte dans le méthanol aqueux (Schéma 10a).

Des -cyclonucléosides

possédant des benzimidazoles halogénés (Schéma 10) à la place des purines naturelles ont

été synthétisés par Townsend et coll.

.

Schéma 10 : Synthèse des -cyclonucléosides et des -cyclonucléosidespossédant des benzimidazoles halogénés^{[195, 234]}

2.3.2 Analogues constitués d’un cycle incorporant un atome