Altérations génétiques dans les carcinomes non endométrioïdes de l’endomètre.

L’altération génétique la plus fréquente dans les carcinomes séreux papillaires de l’endomètre est la mutation du gène TP53 situé sur le chromosome 17 (17p13.1) [201, 202]. Contrairement aux carcinomes endométrioïdes, le phénotype MSI et les mutations de K-ras et PTEN sont rares [181, 203]. La surexpression d’HER2-neu (c- erbB2) est la seconde anomalie la plus fréquemment rencontrée dans les cancers séreux papillaires. Le profil moléculaire des carcinomes à cellules claires de l’endomètre est plus mal connu du fait de sa fréquence faible.

4.2.1. TP53.

Le gène suppresseur de tumeur TP53 code pour une phosphoprotéine nucléaire dont la fonction est altérée dans plus de 50% des cancers humains et il s’agit de l’altération génétique la plus fréquemment observée, tous types de tumeurs confondus [153]. Ces anomalies sont surtout des mutations ponctuelles (faux-sens) introduisant des codons stop, qui intéressent les exons 5-8 correspondant à des domaines hautement conservés (régions fonctionnellement importantes de la protéine). Plus de 19000 mutations somatiques différentes ont été décrites dans les cancers humains [IARC TP53 database]. La mutation de TP53 conduit à la synthèse d’une protéine non fonctionnelle qui va s’accumuler agissant comme un inhibiteur dominant négatif de la protéine p53 sauvage (wt p53). Dans des cellules exprimant une p53 mutée, il n’y a ni arrêt cellulaire, ni apoptose. L’accumulation de la protéine p53 mutée, dont la durée de demi-vie est beaucoup plus importante que la wt p53 du fait de son absence de dégradation par mdm- 2 au niveau du protéasome, peut ainsi être mise en évidence par immunohistochimie (IHC) alors que la forme sauvage n’est pas détectable par des techniques classiques d’IHC.

71 à 85% des tumeurs séreuses papillaires et 75% des carcinomes intraépithéliaux (EIC) de l’endomètre surexpriment p53, révélant la précocité des anomalies de ce gène dans le processus de carcinogenèse des formes non endométrioïdes [204, 205]. A l’opposé, une minorité des hyperplasies endométriales et moins d’un tiers des carcinomes endométrioïdes surexpriment p53, et plus souvent dans les formes de haut grade (grade 3) que dans les formes de bas grade (grades 1 et 2) [9, 179, 206]. Les altérations

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moléculaires de TP53 surviennent tardivement dans les tumeurs de type I et sont souvent associées dans ce cas à une instabilité des microsatellites.

La surexpression de p53 est associée à un phénotype tumoral plus agressif et à un pronostic plus péjoratif [182].

4.2.2. HER2-neu.

Le gène HER2-neu (aussi appelé c-erbB2) code pour un récepteur transmembranaire tyrosine kinase similaire au récepteur à l’EGF (epidermal growth

factor). Il agit comme partenaire préférentiel dans l’hétérodimérisation avec les

membres de cette même famille de récepteurs à l’EGF et joue un rôle important dans la coordination de la signalisation du complexe ErbB responsable de la croissance et la différentiation cellulaires [207, 208]. La surexpression d’HER2-neu et l’amplification de ce gène ont été retrouvés dans respectivement 45 et 70% des tumeurs séreuses papillaires de l’endomètre [209, 210].

4.2.3. Récepteurs hormonaux.

Les fonctions des organes de la reproduction sont régulées par les hormones stéroïdes sexuelles et par leurs récepteurs. La progression des cellules carcinomateuses endométriales est influencée par les estrogènes et la progestérone qui agissent par l’intermédiaire de récepteurs intranucléaires, RE (récepteurs aux estrogènes) et RP (récepteurs à la progestérone), qui appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires aux hormones stéroïdes : ils modulent la transcription de gènes cibles lorsqu’ils sont couplés à leur ligand [211]. L’activité transcriptionnelle des RE est médiée par AF1 et AF2 (Activation Functions). L’expression des RE et RP est liée car la transcription du gène RP est induite par les estrogènes et inhibée par les progestatifs. Ces récepteurs comportent plusieurs isoformes différents. Pour RE, les 2 isoformes et

sont codés par des gènes différents (chromosome 6 pour RE α, chromosome 14 pour

RE β) [212] alors que pour RP, 1 seul gène code pour les 2 isoformes A (RP-A

correspond à une forme courte de RP-B avec un défect de 164 acides aminés dans la région NH2-terminale) et B (forme longue) transcrits par 2 promoteurs différents [213]. Ces récepteurs jouent un rôle important et ont des fonctions physiologiques différentes au niveau de l’endomètre. Les 2 isoformes et ont des parentés de structure et sont

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des composants importants de voies de signalisation qui régulent spécifiquement le développement et la croissance de tissus cibles et de tumeurs. RE est l’isoforme majoritaire dans l’endomètre mais la balance RE / semble importante pour la prolifération et la différentiation de l’endomètre. RE est un répresseur transdominant de l’activité transcriptionnelle de RE et a un effet antiprolifératif. Différents variants

d’épissage de REα ont été décrits mais l’on ne sait pas s’ils sont exprimés par des

protéines ayant un rôle biologique [214].

La transcription de l’ARNm codant RE et donc la protéine RE diminuent avec l’augmentation du grade des tumeurs de l’endomètre alors que l’expression de RE n’est pas modifiée conduisant à altérer le ratio RE /RE [215]. La signification précise de l’expression relative de ces 2 isoformes de RE dans les CE n’est pas connue.

La progestérone agissant par l’intermédiaire des RP est le régulateur physiologique négatif de l’action des estrogènes au niveau de l’endomètre. La progestérone se lie aux deux récepteurs A et B, mais les 2 récepteurs ont manifestement une action différentielle sur les gènes cibles comme le suggèrent les études récentes [213]. PR-A médie et réprime l’effet antiprolifératif de PR-B qui est activateur de la transcription. En effet, dans les études in vitro, PR-B apparaît comme l’activateur le plus puissant, PR-A ayant un effet dominant négatif sur PR-B. PR-A semble également pouvoir réprimer l’activité transcriptionnelle des récepteurs aux œstrogènes, aux androgènes, aux minéralo- et gluco-corticoïdes. Néanmoins, le rôle précis des 2 isoformes reste encore mal compris. Récemment, De Vivo et al. ont montré l’existence d’un polymorphisme fonctionnel du gène PR-B associé à un risque accru de cancer de l’endomètre en altérant la balance PR-A/PR-B et en surexprimant PR-B [216].

Différents niveaux de modulation de la réponse cellulaire dans les tissus cibles existent : ratio PR-A/PR-B, nature du ligand, cofacteurs associés (co-activateurs ou co- répresseurs).

L’évaluation de l’expression de ces récepteurs pourrait avoir, à l’instar du cancer du sein, un rôle pronostic pour les patientes atteintes de cancer de l’endomètre. La perte de l’expression des RP pourrait induire l’hyperrégulation de l’expression de gènes impliqués dans l’invasion tumorale [217].

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