Alpha-méthylacyl-CoA racémase

L’AMACR est une enzyme peroxysomiale et mitochondriale impliquée dans la béta oxydation et la synthèse des chaînes ramifiées des acides gras, elle a une forte expression dans les tissus du CaP [8, 132]. La surexpression d’AMACR dans le tissu prostatique tumoral est un facteur épidémiologique important, puisque la principale source d’acides gras se trouve dans le bœuf et les produits laitiers, dont la consommation excessive est corrélée au risque de CaP [133].

I.2.1. Découverte de l’AMACR/P504S

XU en étudiant l’expression des gènes du parenchyme prostatique normal et des cancers de prostate et du pancréas par technique des micro array a mis en évidence une hyperexpression des gènes P503S et P504S dans le tissu prostatique normal et tumoral. Puis par technique en RTPCR (TaqMan) il a montré que P503S était retrouvé à la fois dans le tissu prostatique normal et tumoral et que P504S n’était observé que dans le tissu tumoral et qu’il était indétectable dans le tissu normal et dans l’hyperplasie prostatique. Ils ont confirmé par immunohistochimie ces résultats à l’aide d’un anticorps monoclonal sur des puces de Tissue array. Après avoir analysé et cloné la séquence des 1 621 paires de bases du gène P504S ils ont trouvé que ce gène, localisé sur le chromosome 5 en 5p13, codait pour une enzyme: l’AMACR de 382 acides aminés. Cette enzyme catalyse la conversion du α-méthyl acyl CoA (2R) en stéréosimer (S), et seule cette forme avec le groupe 2-méthyl en position (S) peut être métabolisé par les oxydases peroxysomiales [134].

LUO a montré qu’il existait une expression 9 fois plus élevé de l’AMACR dans les cancers de la prostate par rapport au tissu prostatique normal [134].

Dans un article publié dans le JAMA, Rubin et al. démontrent qu'il existe une association entre l'expression de la protéine AMACR et le CaP dans des biopsies de tissu prostatique. Rubin et ses collaborateurs ont étudié le profil d'expression génique de 128 cancers de la prostate. L'analyse par DNA microarrays permis de retenir le gène de l’AMACR comme principal candidat marqueur [135, 136].

La surexpression de ce gène a été confirmée par RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) et immunoblot. Le niveau d'expression d’AMACR a ensuite été étudié sur 342 échantillons de tissus prostatiques correspondant à des stades d'évolution différents, des niveaux élevés de cette protéine ont été détectés dans 95% des 300 échantillons de tissus prostatiques qui contenaient un CaP localisé.

Tout aussi important, la protéine AMACR n’a pas ou a été très peu trouvée dans les tissus prostatiques bénins ou dans les tissus avec des modifications cellulaires non malignes [135].

I.2.2. AMACR/P504S

Le diagnostic de CaP, reposant sur l’analyse des biopsies prostatiques et les critères histologique, reste pour le pathologiste parfois de diagnostic difficile. De nombreuses lésions bénignes comme l’atrophie, l’hyperplasie adénomateuse atypique ou des foyers de PIN peuvent simuler un cancer, et être source d’incertitude diagnostique, et aboutir au diagnostic de foyer suspect, incitant à effectuer de nouvelles biopsies.

Devant de telles lésions, le pathologiste peut avoir recours à une étude immunohistochimique avec les marqueurs des cellules basales dirigés contre les cytokératines de haut poids moléculaire CK903, CK 5/6 ou avec l’anticorps anti p63 qui en confirmant l’absence de cellules basales permet de porter le diagnostic de cancer [134, 135].

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La découverte de l’hyperexpression de l’AMACRdans les cancers de la prostate grâce à la technique des micro array a permis le développement et la commercialisation d’un anticorps (P504S / AMACR) qui, couplé à un nouveau marqueur des cellules basales (p63), apporte une aide très précieuse au pathologiste dans la prise en charge des foyers suspects et des foyers de cancer de moins de 1 mm retrouvés sur les biopsies prostatiques. L’intérêt de cet anticorps, couplé ou non à l’utilisation de marqueur des cellules basales, a rapidement été souligné, avec une sensibilité de 94,5 à 97% et une spécificité de 94,5% à 100% tant sur des biopsies standard que sur des tissu array, des pièces de prostatectomies radicales [134].

Par ailleurs, les résultats d’une étude évaluant l’intérêt d’un cocktail de deux anticorps : p63/p504s (AMACR) ont montré que son utilisation permet devant un foyer suspect de porter avec certitude un diagnostic dans 85 % des cas (132/156) et ainsi d’éviter de rebiopsier les patients [137].

I.2.3. Auto-anticorps anti-AMACR

Des auto-anticorps, tels que ceux détectés dans le cas des maladies auto-immunes, peuvent être produits par les patients atteints de cancer en réponse à des antigènes associés aux tumeurs et surexprimés dans les cellules cancéreuses.

Une réponse humorale aux auto-anticorps anti-AMACR peut être détectée dans le sérum des patients présentant un CaP par amplification avec des anticorps de haute affinité et des cellules T. Une étude récente a montré qu’ils pouvaient aider à distinguer les patients porteurs d’un CaP des patients sains avec plus de précision que le PSA [82].

En mesurant les auto-anticorps circulants dirigés contre l'AMACR dans le sérum, Sreekumar et al. ont démontré qu'un test immunoblot à haut débit a révélé une sensibilité, une spécificité et une aire sous la courbe (AUC) de 78%, 81% et 0,789, respectivement pour détecter CaP, contre les valeurs suivantes pour PSA 46%, 50%, et 0,492 [138, 139].

D’autres auteurs ont testé les auto-anticorps anti-AMACR formés en réponse humorale chez 151 patients avec biopsie positives, CaP cliniquement localisé et 259 contrôles. Ils ont trouvé que ce test a une sensibilité de 61,6% et une spécificité de 71,8% avec une aire sous la courbe ROC de 0,79 comparativement à 0,49 pour PSA. Ces résultats sont prometteurs [140].

En outre, il a été montré que l'expression AMACR peut avoir une valeur pronostique, associée de manière significative à la récidive et à la mort liée au cancer [139].

Des études complémentaires sont en cours pour faire toute la lumière sur le potentiel d’AMACR en tant que bio-marqueur de CaP.