Algorithme de Leap-Frog

Il repose sur le principe suivant : les vitesses sont calculées pour des intervalles de temps demi-entiers et les positions sont obtenues pour des intervalles de temps entiers. Les vitesses sont définies au temps t+δt/2 et t-δt/2 :

A partir des équations (19) et (20) l’expression de la position de l’atome i à l’instant t+δt et t-δt est la suivante :

En additionnant les équations (21) et (22) on obtient : t

En utilisant l’équation (15), on obtient l’expression suivante : m t trajectoires, les valeurs des vitesses aux temps demi-entiers n’apparaissent que comme des intermédiaires de calcul.

Positions r(t) r(t+δt)

Vitesses v(t-δt/2) v(t+δt/2) v(t+3δt/2) Forces

Temps t-δt/2 t t+δt/2 t+δt t+3δt/2 Figure 2.6 : Schéma de principe de l’algorithme du Leap-Frog.

L'intervalle de temps δt doit être choisi petit par rapport à la période du mouvement de plus haute fréquence (c’est à dire celui de la liaison C-H, soit 10 fs). En général une valeur 10 fois inférieure pour le pas d’intégration soit δt = 1fs est utilisée. L’algorithme SHAKE, permet de s’affranchir des vibrations de liaisons rigides et de doubler le temps d’intégration soit δt = 2 fs. Cela permet de générer des trajectoires sur des durées plus longues.

C Méthodes de minimisation d’énergie

La minimisation d’énergie est l’une des premières étapes d’un protocole de MD et est utilisée aussi en alternance avec les étapes de montée en température et d’équilibration. Cette énergie est décrite dans l’espace cartésien par une fonction à 3N variables (N étant le nombre d’atomes du système). La minimisation permet d’éliminer les mauvais contacts interatomiques et d’obtenir la conformation la plus stable d’une macromolécule. Cette conformation correspond généralement au minimum local le plus proche de la structure de départ.

La figure 2.7 représente le schéma de principe de la minimisation d’énergie en fonction d’un seul paramètre. La courbe devient une surface si deux paramètres sont utilisés. Si on tient compte de plusieurs paramètres, on parle d’hyper surface d’énergie potentielle.

Il existe plusieurs méthodes de minimisation d’énergie. Dans le paragraphe qui suit nous allons donner quelques aspects des deux méthodes de minimisation utilisées au cours de cette

F(t+δt) F(t)

thèse à savoir la méthode de la plus grande pente (Steepest Descent ou SD) et la méthode ABNR pour Adopted Basis Newton-Raphson.

Figure 2.7 : Courbe d’énergie d’un espace conformationnel à une dimension

- La méthode Steepest Descent.

Les méthodes utilisant la dérivée première de l’énergie (ou méthodes du premier ordre) sont rapides et efficaces quand la pente est forte. L’une des méthodes couramment employée est la SD (Wiberg 1965). Cette méthode modifie la position des atomes selon la dérivée première de l’énergie (ou gradient). Elle suit donc les forces les plus importantes. On a donc :

) (

) ) (

( g k

k k g

S r

r r

−

= avec S(k)

r

direction du déplacement en fonction du gradient gr(k)

, au point k.

La SD utilise une direction de recherche correspondant à l’opposé de la valeur du gradient.

Elle est très efficace lorsqu’on se trouve loin du minimum et permet de supprimer les mauvais contacts stériques et d’accéder rapidement au minimum local le plus proche de la conformation de départ. Toutefois, elle présente un comportement oscillatoire autour de ce minimum local et ne converge que très lentement. Elle n’est donc pas efficace pour le raffinement autour du puits de potentiel, particulièrement pour les macromolécules.

Pour contourner cet obstacle on fait appel aux méthodes dites de dérivée seconde.

Espace conformationnel Energie

Minimum global Minima locaux

Structure avant minimisation qui conduit au minimum local

- La méthode ABNR pour Adopted Basis Newton-Raphson .

Autour du minimum, où le potentiel est supposé approximativement quadratique, l’algorithme de Newton-Raphson converge rapidement. Loin du minimum, cet algorithme n’est pas efficace. De plus, cette méthode nécessite beaucoup d’espace disque pour stocker les données et aussi un temps de calcul plus long. La méthode de la dérivée seconde la plus utilisée et particulièrement bien adaptée pour les gros systèmes tels que les protéines est l’ABNR.

Cette méthode utilise une base limitée au sous espace dans lequel le système a fait le plus de progrès antérieurement.

Les nouvelles positions sont déterminées dans la méthode Newton-Raphson. L’ABNR est une combinaison des meilleurs aspects des méthodes de la dérivée première en terme de rapidité et de stockage et la méthode Newton-Raphson en terme d’introduction de la plus importante information de la dérivée seconde.

Les premières étapes de cette méthode proviennent donc de la dérivée première et la SD est la méthode la plus couramment utilisée.

Le choix de l’algorithme de minimisation est dicté par un certain nombre de facteurs dont le stockage des données, le temps de calcul, la disponibilité des données analytiques, la puissance de la méthode, etc. Pour toutes ces raisons, dans les premières étapes de minimisation on utilise des méthodes robustes comme la SD avant de faire usage de l’ABNR.

III Les logiciels utilisés

A Le logiciel CHARMM

Le logiciel utilisé pour les calculs de dynamique moléculaire est la version parallélisée de CHARMM (Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics) version 26 (Brooks 1983), avec le champ de forces PARAM 22 (ou 27) (MacKerell 1992, 1998), qui inclut une bibliothèque de phospholipides (Schlenkrich et al. 1996) et le potentiel des molécules d’eau TIP3P (Jorgensen et al. 1983).

CHARMM est un logiciel permettant de modéliser des systèmes macromoléculaires en utilisant les fonctions d’énergie empiriques définies précédemment. Ce programme permet de lire et construire des modèles de structures, de minimiser leur énergie, d’effectuer des simulations de dynamique moléculaire.

Ce logiciel permet aussi d’analyser les structures générées et de déterminer les propriétés dynamiques et énergétiques des systèmes étudiés.

B Les logiciels de visualisation