LES AGENTS ANTITUBERCULEUX :

a- isoniazide ou INH (RIMFON) :

Découvert en 1950, appliqué en thérapeutique humaine en 1952, l’origine est l’hydrazide et l’acide iso-nicotinique.

C’est un anti tuberculeux majeur, bactéricide (agit sur les BK intracellulaire et les BK extracellulaire), actifs par voie orale à jeun, le pic sérique est atteint en 1 à 2 heures, et le taux sérique efficace est entre 1 et 2 ug/ml. La diffusion dans l’organisme est très large, son métabolisme est hépatique et se fait par acétylation qui est sous dépendance génétique.

Il existe deux groupes de population humaine selon la rapidité de l’acétylation de l’INH, les acétyleurs rapides et les acétyleurs lents.

La majorité des marocains et des autres africains sont des acétyleurs rapides, ceci est important car la dose donnée est plus importante pour l’acétyleur rapide.

L’isoniazide est métabolisé essentiellement en acétyl isoniazide, cette substance est hydrolysée en acétyl hydrazine, qui est en partie transformé en un métabolite instable, responsable de l’Hépatotoxicité de l’isoniazide.

L’élimination se fait par :

 Voie urinaire sous forme active.  Voie biliaire sous forme métabolisée.

 PRESENTATION :  Comprimés a 50 et 150 mg  Ampoule injectable de 250 mg et 500 mg.  POSOLOGIE :  En traitement quotidien : - 10mg/kg/jr sans dépasser 6020 mg/jr.

- Si associé à la rifampicine, on donne alors 5mg/kg/jr sans dépasser 400mg/jr.

 EFFETS INDESIRABLES :

 Hépatotoxique :

- A redouter, donc dosage hebdomadaire le 1er mois des transaminases et autres tests de cytolyse, puis tous les mois par la suite.

- Arrêter le traitement si les transaminases sont supérieurs a trois fois la normale ; augmente ce risque par mécanisme d’induction enzymatique.  Nausées, vomissements, douleurs épigastriques ; éruption cutané

 Neurotoxicité : neuropathie périphérique, troubles psychiques, convulsions ;

 Rarement : lupus induit, syndrome rhumatoïde.

Remarque :

 L’isoniazide augmente le taux sérique de la phénytoîne, et peut entraîner des signes toxiques avec nystagmus, ataxie et confusion.

 Ne pas associer la vitamine B6 à des doses supérieures à 50mg/jr.  Eviter l’association avec l’ambilhar.

 Eviter l’association avec l’alcool, un effet antabuse peut survenir --» toute substance inductrice enzymatique en dehors de la rifampicine doit être évitée.

b- RIFAMPICINE (RIMACTAN RIFADINE ) :

Introduite en 1996 dans le traitement de la tuberculose, dérivée de la Rifamycine d’origine fongique, c’est un antibiotique semi synthétique, actif sur grand nombre de germes et sur le BK.

C’est un antituberculeux majeur, puissant, actifs sur toutes les populations bacillaires (BK intra et extra cellulaire), après prise orale à jeun, le pic sérique apparaît en 2 à 4 heures, il est lié aux protéines du sérum humain à 75 %.

La diffusion dans l’organisme est très large et il y’a une bonne pénétration intracellulaire jusque dans les macrophages incluant les BK.

Le métabolisme est essentiellement hépatique (transformation en desacéty-rifampicine).

L’élimination est biliaire pour les deux tiers et urinaire pour le tiers restant. C’est un puissant inducteur enzymatique, d’où l’interaction avec de nombreux médicaments métabolisés par le foie :

 Contraceptifs oraux, oestroprogestatifs (risque d’échec de la contraception) ;  Les anticoagulants ;

 Les corticostéroïdes ;  Les Hypoglycémiants ;  Les digitaliques.

Donc il faut adapter la posologie de ces médicaments si association.

 PRESENTATION :

 Gélules de 150 mg et 300 mg.

 Ampoule injectable en perfusion de 300 mg et 600 mg.  Sirop à 100mg /5j ml

Il existe une association : INH + Rifampicine :  RIMACTAZIDE (150 + 300 mg)  RIFINAH (100 + 150 mg)  POSOLOGIE : -10mg /kg/jr sans dépasser 600mg/jr.  EFFETS INDESIRABLES :

 Hépatotoxicité avec troubles digestifs banaux.  Eruption cutanée, prurit.

 Leucopénie.

 Exceptionnellement, on peut voir des manifestations d’hypersensibilités liées à l’intermittence ou à des arrêts – reprises à types de : thrombocytopénie, anémie hémolytique, oligo-anurie aigue réversible.

c- STREPTOMYCINE :

Après injection intra musculaire, le pic sérique est obtenu en une heure, la diffusion dans les méninges se fait uniquement lorsque celle-ci sont inflammées.

 PRESENTATION :

 Ampoule injectable de 1g, administrée par voie intramusculaire.

 POSOLOGIE :

 15 mg /kg / jr sans dépasser 1g/jr chez l’adulte.

 EFFETS INDESIRABLES :

 Ototoxicité : ce médicament appartient à la famille des aminosides, pour laquelle des cas d’atteinte cochléo-vestibulaire ont été signalés.

 Néphrotoxicité : des cas d’insuffisance rénale sont rapportés.

 Rarement : réactions urticariennes mineurs qui cessent à l’arrêt du traitement.

 CONTRE INDICATIONS :

 Insuffisance rénale ou atteinte de la VIIIème paire crânienne ;  Sujet porteur de myasthénie ;

 Ne pas associer à d’autres aminosides ou à la céfaloridine.

d- ETHAMBUTOL :

Découvert en 1957, c’est un bactériostatique moins actifs que la streptomycine, l’INH et la Rifampicine, c’est un antituberculeux d’appoint.

Il peut être administré par voie orale ou parentérale, le pic sérique de concentration est rapidement obtenu en 2 à 4 heures, mais il décroît rapidement.

Sa diffusion tissulaire est moins bonne, cependant il possède une bonne diffusion intracellulaire.

 PRESENTATION :  Comprimés à 400 mg.  Comprimés à 100 mg.  POSOLOGIE :  En traitement continu : 25mg/kg/jr.  En traitement discontinu : 30 à 40 mg/kg/jr.

 TOXICITE ET EFFETS INDESIRABLES :

Le seul accident à redouter est la névrite optique rétrobulbaire, axiale ou périaxiale, sa survenue est favorisée par une tare antérieur : éthylisme et tabagisme, ou une insuffisance rénale qui majore la concentration plasmatique, ou un diabète.

Elle est annoncée par une baisse de l’acuité visuelle, par une perte de la vision de la couleur verte, ou encore par un scotome centrale.

Un contrôle ophtalmologique s’impose donc de façon régulière portant surtout sur la vision des couleurs, la plus précocement perturbée, à effectuer en

principe tous les mois a partir du 3^ème mois.

Ces altérations classiquement réversibles peuvent parfois persister.

e- LE PYRAZINAMIDE :

Le pyrazinamide (pirilène) est un analogue du nicotinamide ; bactéricide sur les bacilles humains dont la multiplication est intracellulaire, il n’agit pas sur les bacilles extracellulaires. Il élimine de plus les bactéries au métabolisme irrégulier et ralenti. Cet antibiotique est bien résorbé au niveau digestif et diffuse dans tous les tissus. Le pic sérique est atteint au bout de deux heures.

L’élimination est pour la plus grande partie rénale par filtration glomérulaire, une certaine quantité est hydrolysée au niveau du foie.

 POSOLOGIE :

-30 mg/kg/jr.

 TOXICITE ET EFFETS INDESIRABLES :

- Hépatotoxicité.

- Hyperuricémie qui peut nécessiter la prescription d’uricoéliminateur ou d’inhibiteur de la xanthine oxydase.

- Manifestations articulaires : la goûte...

L’association du pyrazinamide pendant les deux premiers mois à l’isoniazide et à la rifampicine permet de proposer un traitement court de six mois.

f- ETHIONAMIDE :

C’est un antibacillaires bactériostatique, son action se situe entre celle de l’INH et de la streptomycine ; il est peu efficace.

 POSOLOGIE :

- En traitement continu : 30mg/kg/jr.

- En traitement discontinu : 40 à 50 mg/kg/jr.

 TOXICITE ET EFFETS SECONDAIRES :

- Intolérance hépatique. - Hyperuricémie.

- Troubles neuropsychiques.

- Troubles digestifs : gastralgies, anorexie, nausées.

 CONTRE-INDICATIONS :

- Insuffisance rénale. - Goutte.

g- AUTRES ANTIBACILLAIRES :

Ils sont peu efficaces : Gyclosérine, PAS, Kanamycine, Viomycine…. Nous citerons :

 LA KANAMYCINE :

Active comme la streptomycine sur les BK extracellulaires.

 PRESENTATION :

- Ampoule injectable de 1g ou de 500 mg.

 POSOLOGIE :

- 1g en Intramusculaire chez l’adulte et 250mg à 500mg chez l’enfant.

 TOXICITE :

- Surtout auditive et rénale, plus importante que celle de la streptomycine.  LA CYCLOSERINE :  PRESENTATION : - Comprimé à 250mg  POSOLOGIE : - 10 à 15 mg/kg/jr sans dépasser 1g/jr  TOXICITE : - Surtout neuropsychique.