Activités biologiques des flavonoides

3.3.1.1. Activité antioxydante

D’après Halliwell (1994), les mécanismes de l’action d’un antioxydant peuvent comprendre :

(i) Le piégeage direct des EOA (effet scavenger).

(ii) L’inhibition des enzymes et la chélation des traces métalliques responsables de la production des EOA.

(iii) La protection des systèmes de défense antioxydants.

 Inhibition enzymatique

Les différents points qui ressortent de l’étude de Cos et collaborateurs (Cos et al, 1998) qui ont mesuré l’activité d’une trentaine de flavonoides sur la production d’acide urique, un produit de la réaction enzymatique xanthine oxydase-xanthine, sont : Seuls les flavonols et les flavones ont la capacité à inactiver l’enzyme. Ceci montre l’importance de la double liaison C2-C3 dans l’inhibition de la xanthine oxydase. D’autres études ont

montré que les flavonoïdes sont aussi des bons inhibiteurs d'autres enzymes responsables de la production des radicaux libres comme la cyclooxygénase et la lipooxygénase (Landolfi, 1984), NADPH oxydase, enzyme clé de la flambée respiratoire et la MPO (Winterbourn, 1985). Il s’agit des flavonoides saturés en position C2-C3, comportant une

fonction cétone en C4 et des groupements hydroxyles en C3', C4' et C5'. Les flavonoïdes

glycosylés ont des activités inférieures à celles des composés non glycosylés. Par exemple, la rutine est presque dix fois moins active que la quercétine (Cos et al. 1998).

 Chélation des ions métalliques

Les ions du fer (Fe2+) et du cuivre (Cu+) sont essentiels pour certaines fonctions physiologiques. Ils peuvent être, soit des constituants des hémoprotéines, soit des cofacteurs des différentes enzymes du système de défense antioxydant, par exemple, Fe pour la catalase, et Cu et Zn pour la superoxyde dismutase. Mais ils sont aussi responsables de la production du radical hydroxyle par la réduction du peroxyde d’hydrogène selon la réaction suivante:

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Les flavonoïdes sont considérés comme de bons chélateurs de ces ions métalliques (Morris et al, 1995 ; Brown et al, 1998). Les études menées par Van Acker et ses collaborateurs (1996) ont montré que cette chélation nécéssite (Figure 22):

(i) un noyau catéchol sur le cycle B,

(ii) les groupes 3-hydroxyle et 4-oxo du cycle C,

(iii) les groupes 4-oxo et 5-hydroxyle entre les cycles A et C.

Figure 22: Flavonoïdes et leurs sites proposés pour la chélation des ions métalliques Men+

(Van Acker, 1996).

 Piégeage des radicaux libres

L’interaction des flavonoïdes avec de nombreux radicaux a été employée dans plusieurs études afin de déterminer les éléments majeurs de l’activité antioxydante. A cause de leurs faibles potentiels redox (Jovanovic et al, 1994 ; Jovanovic et al, 1998), les flavonoïdes (FL-OH) sont thermodynamiquement capables de réduire les radicaux libres oxydants par transfert d’hydrogène :

FL-OH + R FL-O+ RH Où R _{radical libre oxydant.}

Le radical flavonoxy (FL-O) peut réagir avec un autre radical pour former une structure quinone stable (Figure 23). En outre, le radical flavonoxy peut interagir avec l’oxygène pour donner une quinone et un anion superoxyde. Cette réaction est responsable d’un effet prooxydant indésirable des flavonoïdes. Nous constatons que la capacité des flavonoïdes d’agir comme antioxydants dépend non seulement du potentiel redox du couple FL-O· / FL-OH mais aussi de la réactivité du radical flavonoxy.

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Figure 23 : Piégeage des EOA (R·) par les flavonoïdes (Jovanovic et al, 1998).

De nombreuses études ont établi des relations entre les structures chimiques des flavonoïdes et leur capacité à piéger les radicaux libres (Winterbourn, 1985 ; Jovanovic et al, 1994 ; Van Acker et al, 1996 ; Rice-Evans et al,, 1996; Cao et al,1997 ; Cos et al,1998 ; Pietta, 2000). En analysant les résultats concernant la capacité des flavonoïdes à piéger les radicaux libres, la communauté scientifique a pu conclure que les composés les plus actifs sont ceux qui combinent les trois critères suivants (Figure 24):

 La structure ortho-dihydroxy sur le cycle B (groupement catéchol) qui confère la stabilité au radical flavonoxy et participe à la délocalisation des électrons ;

 La double liaison C2-C3 en conjugaison avec la fonction 4-oxo

 La présence du groupe 3-OH en combinaison avec la double liaison C2-C3 ;

A titre d’exemple, la quercétine satisfait à tous ces critères et par conséquent, elle est le composé le plus actif de la famille des flavonoïdes.

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3.3.1.2. Activités anti-inflammatoires

De nombreux travaux semblent indiquer que les flavonoïdes possèdent des propriétés anti-inflammatoires (Da Silva et al, 1994 ; Galati et al, 1994 ; Read, 1995) et qu’ils sont capables de moduler le fonctionnement du système immunitaire (Middleton , 1996). Les flavonoïdes sont de puissants inhibiteurs de la prolifération des lymphocytes B et T (Mookerjee et al, 1986 ; Namgoong et al, 1994). Cet effet des flavonoïdes sur les lymphocytes B ou T peut être variable: en effet, les flavones (apigénine, lutéoline et 7,3’,4’ hydroxyflavone) et les flavonols (kaempférol, quercétine et myricétine) inhibent la prolifération des lymphocytes T alors que seule la myricétine est active sur les lymphocytes B. L’explication est encore inconnue. L’effet antiprolifératif des flavonoïdes pourraient s’expliquer par leur capacité à inhiber l’activité de certaines protéines kinases (protéine Kinase C ou protéine tyrosine kinase) (Mookerjee et al, 1986 ; Namgoong et al, 1994). Par ailleurs, les flavonoïdes sont susceptibles de diminuer la libération d’histamine des basophiles et des mastocytes (Middleton et Drzewiecki, 1984). Sous l’action de la cyclooxygénase et la lipooxygénase, l’acide arachidonique se métabolise respectivement en prostaglandines et leucotriènes induisant ainsi des phénomènes inflammatoires. Landolfi et son groupe (1984) ont montré que certains flavonoïdes sont capables de modifier le métabolisme de l’acide arachidonique dans les plaquettes. Ils ont même rapporté que les effets de la quercétine et la myricétine sont dose-dépendants. A de fortes concentrations, ils inhibent la cyclooxygénase et la lipooxygénase. Cependant à de faibles concentrations, seule la lipooxygénase est affectée.

3.3.1.3. Effet antispasmodique

Les flavonoides sont capables d’agir comme des agents anti-spasmodiques via la relaxation de muscle lisse (Duarte et al, 1993a). La génisteine et la quercetine sont susceptibles d’atténuer la contraction anaphylactique antigène-induite sur les voies aériennes des cochons d’inde (Macander, 1986 ; Tsang et Fred Wong, 2000). La baicaleine, un puissant inhibiteur de la lipooxygénase, réduit fortement la contraction des artères en réponse à l’angiotensine II mais non à la norepinephrine (Stern et al, 1989). Par ailleurs, la réponse contractile de muscle lisse des rats aux divers agonistes contractiles comme KCl, Ca2+ et PMA, est inhibée par la quercétine d’une manière concentration- dépendante (Duarte et al, 1993b). Les travaux récents ont rapportés que la quercétine et ses dérivés éther, méthyles et glycosylés ainsi que la génisteine exercent une action broncho- dilatatrice sur plusieurs préparations bronchiales et trachéales des rats, des chiens et des

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cochons d’inde (Abu-Niaaj et al, 1993 ; Ko et al, 2002 ; Ko et al, 2003 ; Lin et al, 2007). Bien qu’à présent le mécanisme d’action des ces flavonoides sur la contractilité du muscle lisse est encore mal compris mais il pourrait s’expliquer par une interférence avec la mobilisation du Ca2+.