neurones POMC (Cowley et al., 2001). Ces projections peuvent conduire à la libération de deux sortes de neuromédiateurs sur les neurones POMC, le NPY et le GABA. Les neurones POMC présentent des récepteurs au NPY (de type Y1) (Broberger et al., 1997), dont l’activation inhibe ces neurones. Une partie de la population des neurones NPY est également GABAergiques (Horvath et al., 1997) et le GABA libéré par ces neurones hyperpolarise et donc inhibe les neurones POMC (Cowley et al., 2001) (Figure 6).
Cette action inhibitrice des neurones NPY vis-à-vis des neurones POMC n’a pas d’équivalent dans le sens inverse. De ce fait, le système formé par le POMC/NPY est déséquilibré en faveur des neurones NPY ce qui contribue à favoriser la prise alimentaire par rapport à son inhibition (Schwartz et al., 2003).
Afin de pouvoir lever l’inhibition des neurones NPY sur les neurones POMC, les facteurs anorexigènes doivent non seulement inhiber les neurones NPY pour empêcher la sécrétion d’AgRP dans les régions vers lesquelles projettent les neurones POMC et NPY, mais également inhiber la sécrétion de GABA sur les neurones POMC. La leptine (Cone et al., 2001) (Figure 6), tout comme la sérotonine (Heisler et al., 2006) (Figure 11), possède des récepteurs à la fois sur les corps cellulaires et sur les axones des neurones NPY projetant vers les neurones POMC et peuvent donc inhiber les deux facettes orexigènes de ces neurones.
I.2.1.2.2 Action centrale des neuropeptides ou des peptides gastro-intestinaux sur les neurones NPY
I.2.1.2.2.a Peptide YY (PYY)
Le peptide YY (PYY) est sécrété par les cellules intestinales L dans le colon et l’iléon (pour revue voir (Ellacott et al., 2006b)) de manière calorie dépendante à la suite du repas (Pedersen-Bjergaard et al., 1996). Le PYY appartient à la même famille que le NPY et
présente une très forte affinité, sous la forme PYY (3-36)iv, avec son récepteur Y2 (Keire et al., 2000) présent sur les neurones NPY.
Une injection périphérique de PYY, qui franchit la barrière hémato-encéphalique (Nonaka et al., 2003), entraîne une forte diminution de la prise alimentaire qui a d’ailleurs initialement été expliquée par une inhibition des récepteur Y2 des neurones NPY (Batterham et al., 2002). En se liant à ces récepteurs, le PYY empêche la sécrétion de GABA sur les neurones POMC, levant ainsi l’action inhibitrice des neurones NPY sur les neurones POMC (Figure
12). Cette action s’accompagne d’une diminution de l’ARNm de NPY et va de pair avec
l’augmentation de la synthèse d’ARNm de POMC et d’une activation de neurones POMC (Batterham et al., 2002).
Cependant, le rôle des récepteurs Y2 est plus complexe qu’initialement suggéré, car une injection centrale de PYY est orexigène et non plus anorexigène comme en périphérique. Elle inhibe alors non seulement les neurones NPY mais également les neurones POMC (Acuna- Goycolea & van den Pol, 2005, Ghamari-Langroudi et al., 2005). En outre, l’utilisation de modèles transgéniques a montré que le système mélanocortique, même s’il est activé par l’injection de PYY en périphérique, n’est pas indispensable à son effet (Halatchev et al., 2004).
I.2.1.2.2.b Ghréline
La ghréline est un peptide sécrété par de nombreux tissus périphériques ou centraux mais principalement par les cellules de l’estomac (Kojima et al., 1999, Date et al., 2000). Il a tout d’abord été identifié comme stimulateur de l’hormone de croissance, mais la présence de son récepteur dans de nombreuses régions du système nerveux central impliquées dans la régulation alimentaire, en particulier dans l’hypothalamus et le complexe vagal dorsal (Guan et al., 1997), a conduit à étudier son influence sur la prise alimentaire. Il a alors été montré qu’une injection centrale ou périphérique de ghréline entraîne une forte hausse de la prise alimentaire et inhibe la dépense énergétique (Nakazato et al., 2001).
Par ailleurs, les seuls corps cellulaires connus synthétisant de la ghréline sont présents dans l’hypothalamus. Ils sont situés dans des espaces entre différents centres de l’hypothalamus comme l’ARC et les noyaux ventro-, dorso- et paraventriculaire de
iv Le PYY est également produit par les cellules intestinales sous la forme de PYY (1-36) qui joue sur les
récepteurs Y1 et Y5. Le PYY (1-36) franchissant également la barrière hémato-encéphalique, il serait susceptible d’inhiber les neurones POMC par activation du récepteur Y1. Si l’action du PYY (1-36) est orexigène (21.
Ballantyne, G. H. (2006). "Peptide YY(1-36) and peptide YY(3-36): Part I. Distribution, release and actions."
Obes Surg. 16(5): 651-8.), contrairement à celle du PYY (3-36), son action centrale précise est encore mal connue, les études s’étant focalisées sur le PYY (3-36) pour son action en thérapie de l’obésité.
l’hypothalamus (Cowley et al., 2003) (Figure 13) et ils forment une population distincte de celles précédemment étudiées (POMC, NPY, orexine, dopamine, melanin-concentratin hormone). Les récepteurs à la ghréline sont présents sur les neurones NPY/AgRP (Willesen et al., 1999) et la ghréline active ces neurones et augmente la synthèse de l’ARNm de NPY et d’AgRP (Nakazato et al., 2001, Cowley et al., 2003). En outre, les souris k-o à l’AgRP ou au NPY ne répondent pas à la ghréline, et l’injection dans l’hypothalamus d’antagoniste du NPY inhibe l’effet orexigène de la ghréline (Nakazato et al., 2001).
L’action excitatrice de la ghréline sur les neurones NPY/AgRP est couplée avec une action inhibitrice sur les neurones POMC/CART, renforçant son effet orexigène. En effet, la ghréline stimule le tonus inhibiteur des neurones NPY sur les neurones POMC, en facilitant de manière pré synaptique, la sécrétion du GABA, qui inhibe les neurones POMC (Cowley et al., 2003). Son action est donc exactement contraire à celle du PYY (Cowley, 2003) (Figure 12) et contribue donc au déséquilibre entre les systèmes orexigène et anorexigène de l’hypothalamus en faveur d’une augmentation de la prise alimentaire (Schwartz et al., 2003).
L’effet de la ghréline sur l’hypothalamus n’est cependant pas dû directement à une hausse de la ghréline circulante car cette molécule ne franchit la barrière hémato-encéphalique que dans le sens cerveau -> sang chez la souris (Banks et al., 2002). L’activation des neurones NPY/AgRP par la ghréline est donc vraisemblablement due à une sécrétion centrale au niveau de l’hypothalamus (Cowley et al., 2003), ou à une activation indirecte mettant en jeu la ghréline périphérique via le complexe vagal dorsal (Ellacott & Cone, 2006) (voir I.1.3.4).
I.2.1.3 Projections des neurones POMC/CART et NPY/AgRP et intégration de l’homéostasie énergétique
Les neurones POMC et NPY de l’ARC développent des projections vers de très nombreuses régions du CNS impliquées dans la régulation du comportement alimentaire et en particulier des zones de l’hypothalamus comme le noyau paraventriculaire (PVH) et l’hypothalamus latéral (LH) (Jobst et al., 2004) (Figure 14). Il est intéressant de noter que les neurones de l’ARC développent ces connexions à l’état néonatal sous l’impulsion de la leptine (Bouret et al., 2004b), qui joue alors un rôle non seulement neurotrophique, mais ne possède pas encore de pouvoir anorexigène avant l’établissement de ces projections (Bouret et al., 2004a). La visualisation de l’effet de la leptine à ce stade permet de mettre en évidence des projections très denses des neurones de l’ARC vers le PVH, le LH, ainsi que vers les noyaux
dorso- et ventro-médian de l’hypothalamus et le noyau supraoptique (Bouret et al., 2004b, Bouret et al., 2004a, Bouret & Simerly, 2004).