METHODES D’ETUDE
VIII. ÉVOLUTION DES FIBROMES
1. Abstention thérapeutique :
Lorsque le fibrome est asymptomatique et qu’il a été de découverte fortuite et dont le volume n’excède pas 10 cm de diamètre, situation la plus fréquente, il n’est pas nécessaire de débuter un traitement (31), et ce en dehors du cas de la femme infertile.
On propose souvent une observation vigilante de l’évolution du fibrome. Dans notre série, l’abstention thérapeutique a été adoptée dans 1,74% des cas.
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40 2. Traitement médical
Les études récentes portant sur l’effet objectif du traitement progestatif, notamment sur le volume des fibromes utérins sont très rares.
La littérature de ces dernières années s’intéresse surtout aux effets des agonistes de la LHRH dans une indication non retenue par l’AMM pour ces produits en France.
Chez nous le traitement médical a été prescrit dans 10,47% des cas. a. Les progestatifs
Les progestatifs de synthèse reproduisent une ou plusieurs propriétés de la progestérone via une fixation sur ses récepteurs. Ils se différencient de la progestérone par plusieurs modifications chimiques.
Ils ont des effets progestatifs ou lutéomimétiques, se traduisant au niveau de l’endomètre par l’apparition d’un aspect sécrétoire en dentelle utérine (3).
Les progestatifs assurent également un effet protecteur vis-à-vis des effets délétères des estrogènes sur l’endomètre (80). Ils agissent sur l’œdème autour du fibrome, ils permettent donc non pas de réduire son volume ou sa croissance mais de diminuer l’inflammation liée.
La seule indication thérapeutique des progestatifs dans les fibromes utérins est la prise en charge des pathologies fonctionnelles endométriales associées aux fibromes telle l’hyperplasie endomètriale responsable de saignements fréquents et gênants.
Le traitement est généralement mis en place pour une durée de 3 à 6 mois.
Plusieurs arguments existent en faveur du rôle mitogène de la progestérone sur les fibromes. En phase lutéale on observe habituellement une augmentation de l’index mitotique surtout chez les femmes les plus jeunes.
La progestérone augmente l’index mitotique in vitro et peut induire la production de facteurs de croissance ou de leurs récepteurs (5). L’index mitotique des fibromes augmente de façon significative lorsque les femmes sont traitées par de la progestérone seule et non par l’œstrogène seule.
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La progestérone et les progestatifs modulent l’activité mitotique des fibromes mais, cette action n’est pas univoque : on a même pu mettre en évidence une action inhibitrice de celle induite par l’hypoestrogénisme et donc peut être une tendance à favoriser la croissance des fibromes (75).
Deux études (34) (31) ont montré dans des essaies thérapeutiques, comparant en add-back therapy placebo et oestroprogestatif versus progestérone l’absence de diminution significative du volume des fibromes en cas d’adjonction de progestérone.
Un autre argument illustrant le rôle de la progestérone est l’existence d’une efficacité thérapeutique du RU 486 similaire à celle des agonistes Gn-Rh pour diminuer la taille des fibromes (61)
La réceptivité hormonale à la progestérone est 3 fois moins importante que dans le myométre voisin (94).
L’action antiprogestative semble objectivement très puissante, et ce dépendant de la dose utilisée le seuil d’efficacité étant atteint à 25 mg/j (60).
Une autre étude (77) semble démontrer pour les modifications de volume et de vélocimétrie doppler des effets aussi marqués sous l’influence de la mifeprisetone que sous celle des agonistes de la LHRH.
Les résultats de ces études tendraient à faire reconsidérer l’effet des progestatifs sur le fibrome utérin.
Grace à leur effet protecteur vis-à-vis de l’hyperplasie de l’endomètre, les progestatifs de synthèse permettent de régulariser le cycle menstruel et réduisent les ménorragies ; 65 à 88% selon ROSENBAUM (81).ils corrigent le déséquilibre estroprogestatifs en réduisant le taux excessif des prostaglandines E2 (4).
Les progestatifs de synthèse agissent également sur le volume tumoral, c’est ainsi que AUDBERT (45) rapporte une réduction du volume des fibromes interstitiel de moins de 6 cm dans 43,3% des cas une stabilisation de la taille des fibromes dans 82 à 84% selon ROSENBAUM (81).Cependant le gros fibrome et le myome sous muqueux ne sont jamais traités par des médicaments, et constituent souvent une indication chirurgicale (81).
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Ø Classification :
On les divise en progestérone elle-même et son isomère, dérivé de la progestérone et dérivés de la 19 nortestostérone.
Chacun se distingue par des propriétés particulières, mes dérivés de la 19 nortestostérone sont actuellement les plus utilisés.
Les progestatifs sont prescrits du 15éme au 25éme jour du cycle, et du 5éme au 25éme si un effet contraceptif est souhaité.
Tableau n°26: Progestérone et progestatifs utilisées (46).
Dénomination commune Nom de spécialité Voie d’administration
1-progestérone naturelle Progestogel*
Progestosol* Utrogestan* Lutogyl* Percutanée 5g de gel Percutanée 2ml Orale 1 capsule Injectable 1 IM 2-progestérone synthétique -Structure reliée à la progestérone - Structure reliée à la Testostérone *dérivés de la noréthindrone *dérivés de lévonorgestrel Hydroxyprogestérone Hydroxy- Progestérone Retard Théramex* Injectable 1 IM caproate de 17 progestérone hydroxyprogestérone retard pharlon* Injectable 1 IM
Rétrogestérone : duphaston 10* Orale 1 comprimé (ccp) Chlormadinone lutéran* Médroxyprogestérone Farlutal 500* Médrogéstérone Colprone 5* Orale 1 Cp Orale 1 Cp Orale 1 Cp Ethynodiol lutométrodiol* Lynestrénol orgamétril* Noréthistérone norluten* Primolutnor* Démégestone lutinex* promégestone surgestone* acétate de nomégestrol lutényl* gestodéne norgestimate désogestrel Orale 1 Cp Orale 1 Cp Orale 1 Cp Orale 1 Cp Orale 1 Cp Orale 1 Cp Orale 1 Cp Orale 1 Cp Orale 1 Cp Orale 1 Cp Orale 1 Cp
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Ø Les effets indésirables :
Les progestatifs de synthèse ne doivent pas être utilisés au cours de la grossesse car, outre leurs propriétés lutéomimétiques plusieurs d’entre eux ont des effets type androgène et certains d’entre eux de type estrogène, pouvant perturber le développement sexuel de l’enfant.
Ils peuvent entrainer des perturbations du cycle menstruel, des saignements inter menstruels (par atrophie endomètriale) et ceux qui ont des propriétés androgènes de l’acné, augmentation de la pilosité et une raucité de la voix.
Ils peuvent également entrainer une augmentation de la température : L’effet thermogène des progestatifs n’est pas inhabituel, il peut être à l’origine d’une fièvre prolongée généralement bien tolérée et sans conséquences.
Des accidents allergiques cutanés, des incidents digestifs (vomissements, gastralgie et troubles hépatiques), ainsi que des troubles vasculaires (phlébite, athérosclérose) et diabétiques peuvent être observés.
Cependant les effets indésirables sont rares (46). b. Les œstrogènes :
Une forte dose d’estrogène peut être administrée lors d’un saignement aigu du fibrome en entrainant une croissance rapide de l’endomètre et arrêtent l’hémorragie (9).
Afin d’éviter une hémorragie de privation, ce traitement ostrogénique doit être relayé par un traitement œstroprogestatif ou progestatif et ceci pendant un cycle (10).
On donne : -Primarin* (ampoule de 20mg),
-ou Benzogynestryl* (2 ampoules de 5mg) pendant 48h (10). c. Le Danazol :
Le Danazol est un dérivé synthétique de la stéroïde éthistérone, aussi appelé 17 alpha éthinyl-testostérone. Il supprime l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien, éventuellement en inhibant la production des gonadotrophines hypophysaires.
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Le Danazol abaisse également le pic pré ovulatoire de la production de l’hormone folliculo-stimulante FSH et l’hormone lutéinisante et réduit donc la production des œstrogènes ovariens (12). Il peut produire une hypo-ostéogénie relative avec une rapide atrophie de l’endomètre qui est atteinte en moins de 4 à 6 semaines (47).
Généralement la suppression hypophysaire est réversible, l’ovulation et les saignements cycliques reprennent habituellement dans les 60 à 90 jours après l’arrêt du Danazol.
Ø Contre indications :
· L’hémorragie génitale non diagnostiquée.
· La grossesse : à cause de son effet tératogène, qui pourrait masculiniser un fœtus féminin.
Le traitement doit être débuté pendant les menstruations, sinon un test de grossesse précoce est recommandé avant de débuter le traitement.
En outre une méthode contraceptive non hormonale doit être utilisée pendant le traitement et si une patiente devient enceinte pendant le traitement, l’administration du médicament doit être interrompue et la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
· L’allaitement.
· L’insuffisance hépatique, rénale ou de la fonction cardiaque. · La porphyrie (peut être exacerbée).
Ø Les effets indésirables :
· Réactions allergiques : éruption cutanée, urticaire, œdème de Quincke… · Cardiaques : œdème et insuffisance cardiaque congestive.
· Endocriniens : inhibition de la synthèse d’œstrogène qui entraine des bouffées vasomotrices et diminution du volume des seins.
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· Gastro-intestinales : avec nausées, vomissements et gastralgies. De rares cas de pancréatite ont été rapportés.
· Génito-urinaire : l’utilisation du Danazol peut entrainer une virilisation notamment une raucité de la voix, hirsutisme, hypertrophie clitoridienne, acné et anomalie menstruelle.
· Hématologiques : événements thromboemboliques et thrombophlébite. · Métaboliques : augmentation significative des lipoprotéines de basse
densité (LDL) et diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL). Diminution de la tolérance au glucose.
· Rénale : rétention de l’azote, sodium, potassium, chlore, H2O et le phosphore.
· Diminution de l’excrétion urinaire du calcium.
· Hépatique : augmentation des transaminases, rares tumeurs hépatiques après utilisation prolongée qui sont généralement bénignes.
· Photosensibilité.
Les patientes doivent être surveillées de prés pour les effets androgéniques dont certains peuvent être irréversibles même lorsque l’administration du médicament est arrêtée.
Le Danazol est efficace pour réduire la taille des fibromes utérins à la dose quotidienne de 800 mg (7).
d. Agonistes de la GnRH :
La gonadoréline ou GnRH (gonadotropin-releasing hormone), encore appelée LHRH (luteinizing-releasing hormone) a été identifiée et synthétisée en 1971 (86).
Il s’agit d’un décapeptide produit et libéré de manière pulsatile dans le noyau arqué et l’aire hypothalamique pré-optique antérieure, drainé par le système porte hypothalamo-hypophysaire et se lie sur des récepteurs spécifiques hypophysaires induisant à la synthèse et la sécrétion de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo stimulante (FSH).sa demie vie est d’environ 3 minutes (59).
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Dés 1971, SHALLY et AL (86) ont proposé le remplacement de certains acides aminés pour augmenter sa demi-vie et donc son activité. Ces agonistes sont très puissants augmentant la sécrétion des gonadotrophines.
Le mode d’action des agonistes LHRH s’explique par un rétro control au niveau de l’hypophyse : les récepteurs hypophysaires à la GnRH sont totalement saturés et deviennent insensibles à tout autre stimulus et les récepteurs pour la LH et la FSH sont aussi réduits.
L’administration de ces agonistes induits entraine un effet agoniste prolongé sur le récepteurs hypophysaire de la GnRH, avec une libération initiale de FSH et LH, appelé effet (flaire up) suivie par une suppression paradoxale qui résulte de la désensibilisation des cellules gonadotropes à la GnRH (65).
Cinq agonistes de GnRH sont actuellement commercialisés avec l’indication traitement préopératoire des fibromes utérins pour une durée limitée (3mois) (31):
² Associé à une anémie sévère (avec un taux d’Hg inférieur ou égal à 8g/dl) avant l’hystérectomie par diminution des saignements.
² et/ou dans le cas de réduction de la taille de fibrome afin de modifier ou faciliter la technique opératoire.
Ils entrainent une réduction de la taille de l’utérus et du volume du fibrome (apparait dés les 6 à 8 semaines de traitement), augmentent le taux d’Hg et diminuent les pertes sanguines préopératoires (31).
Le traitement médical permet aussi d’éviter une hystérectomie chez une patiente à haut risque chirurgical, et proche de la ménopause
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Tableau n°27: Différents agonistes de la LH-RH (46).
Nom commun Spécialité Présentation Prescription
Le Triptoreline Decapeptyl* Sc : 0,1 mg IM : 3,75mg
1 inj /j 1 IM/mois Le Leuproreline Lucrin*
Enantone LP* Sc. 1mg Inj IM 1 sc/j 1 IM/mois Busereline Suprefact* Sc. 1mg
Intra nasal
2 inj sc/j 3 fois/j Gosereline Zoladex* Implant ou sc 1 fois/mois L’acétate de nafareline Synarel* Voie nasale 2 fois/j
Ø Les effets indésirables : · Bouffées de chaleur · Sueurs nocturnes · Sécheresse vaginale · Dyspareunie · Douleurs articulaires · Céphalée · Difficulté de concentration · Ostéoporose.
Pour toutes ces raisons, ils ne sont utilisés que pour une courte période (moins de 6 mois).
Il a été proposé d’adjoindre une add-back thérapie (90) mais, l’utilisation des œstrogènes associée peut juste diminuer les effets secondaires mais pour être efficace en prévention de l’ostéoporose les doses à administrer sont incompatibles avec l’effet thérapeutique sur le fibrome (89).
L’utilisation des progestatifs en add-back thérapie semble diminuer l’effet thérapeutique de l’analogue de LHRH.
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Quelques publications sur l’utilisation de la Tibolone avec les analogues, qui ne semble pas avoir d’effets néfastes sur l’effet thérapeutique de l’analogue (66).Cette add-back thérapie ne fait pas réapparaitre les saignements et aurait un effet osseux satisfaisant. Le faible nombre de patientes traitées par cette technique sur le long terme et surtout le coût important de ce type de traitement fait qu’il ne doit être réservé qu’à des situations exceptionnelles en particulier lorsque la chirurgie est impossible ou lorsque la ménopause proche.
La Raloxiféne a également été proposé en association avec les analogues pour la prévention de la perte osseuse liée à l’utilisation de ces traitements. Ceci a été confirmé dans quelques études bien menées versus placebo.
On a également proposé l’utilisation des biphosphonates en association avec les agonistes pour diminuer la perte osseuse (16).
e. Autres :
· Pilule contraceptive : pour aider à maitriser les règles abondantes.
· Ces médicaments semblent avoir peu ou pas d’effets sur la taille des lésions. · Dispositif intra-utérin avec libération de lévo-norgestrel (Miréna*) (88 ; 87)
pour réduire les hémorragies abondantes et les douleurs.
Quelques publications font état de l’utilisation de ce dispositif chez des femmes présentant des ménorragies liées à des fibromes, avec des résultats cliniques satisfaisants. On observe une très nette amélioration des saignements et l’apparition d’une aménorrhée chez prés de 40% des femmes, ainsi qu’une augmentation du taux d’hémoglobine, mais il est difficile de confirmer un effet direct sur le fibrome ou sur les ménorragies associées liées à un effet sur l’endomètre (16).
· Anti-fibrinolytiques : comme l’acide tranéxamique, sont efficaces sur les ménorragies fonctionnelles et peuvent être proposés en utilisation courte lors des poussées hémorragiques (16).
· Fer pour corriger l’anémie par carence martiale.
· Anti-inflammatoire non stéroïdiens de classe Ibuprofène pour lutter contre les crampes et les douleurs.
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49 3. Traitement chirurgical :
Indication du traitement chirurgical :
· Ménométrorragies fonctionnelles résistantes au traitement médical. · Fibromes compliqués.
Deux possibilités thérapeutiques :
· Traitement conservateur : la myomectomie. · Traitement radical : l’hystérectomie.
a. Traitement conservateur : La myomectomie :
La myomectomie est un acte chirurgical permettant aux patientes de conserver leur utérus dans le cadre d’une maladie myomateuse, elle consiste donc en l’ablation chirurgicale du fibrome utérin, sans l’ablation de l’utérus.
Elle peut être proposée après échec d’un traitement médical bien conduit, à des patientes symptomatiques désirant conserver leur utérus ou préserver leur potentiel reproductif sans augmentation du risque opératoire comparé à l’hystérectomie (1).
Elle laisse pour les patientes en activité génitale plus de 50% de chance d’obtenir une conception ultérieure (1).
Ø Les types de myomectomies :
Les différents types de myomectomies sont définis par leur voie d’abord chirurgicale qui sera choisie lors d’une consultation en fonction de la localisation des fibromes, leur taille, leur nombre, de l’âge de la patiente et de son désir de grossesse :
· Résection par hystéroscopie opératoire: l’indication de choix est celle d’un fibrome sous muqueux pédiculé, de taille inférieur à 30 mm, avec un mur de sécurité postérieur supérieur à 5 mm (mesuré par échographie préopératoire)
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· Myomectomie par voie vaginale : l’indication de choix est celle d’un fibrome intra cavitaire accouché par le col, d’un fibrome du col ou d’un fibrome sous muqueux pédiculé bas situé et accessible par le vagin.
· Myomectomie par cœlioscopie : l’indication principale est celle des fibromes sous séreux de taille inférieure à 8 cm et de nombre inférieur à 3. · Myomectomie par laparotomie : cette technique est réservée pour les utérus
polymyomateux de siège sous séreux ou interstitiel, volumineux. Myomectomie hystéroscopique :
L’hystéroscope est introduit dans l’utérus par le vagin et le col, cet instrument permet de retirer le myome. L’opération réalisée ne nécessite pas d’hospitalisation.
Les premières tentatives de résection endo-utérine par hystéroscopie ont été rapportées par NEUWIRTH à la fin des années 1970. Des publications avec un suivi à long terme chez des patientes qui présentent des ménométrorragies sont disponibles. Avec un recul de 5 ans ou plus, les résultats favorables intéressent 70 à 80% des patientes (22).
Depuis les premières tentatives qui ont maintenant plus de 35 ans (22) (63), l’application de la chirurgie hystéroscopique au traitement des FU a été largement étudiée. Les résultats des premières séries de résection de fibrome, qui affichaient un recul limité (souvent inférieur à un an), étaient très satisfaisant.les résultats à long terme dont nous disposons actuellement ont confirmé les impressions des études préliminaires. Ainsi l’opinion de ROBERT S NEUWIRTH : « la myomectomie hystéroscopique doit être considérée comme solution alternative à la myomectomie abdominale ou à l’hystérectomie chez les patientes porteuses de fibrome sous-muqueux hémorragique (64), s’est non seulement révélée exacte mais a même été dépassée puisque l’hystéroscopie constitue la voie d’abord élective pour le traitement des fibromes sous-muqueux.
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Myomectomie par voie vaginale :
La myomectomie par voie vaginale initialement décrite par AMUSAT en 1842, est une alternative à la myomectomie par laparotomie qui est réservée à de rares indications chez des patientes sélectionnées.
C’est une technique fiable et reproductive pour des équipes entrainés à la chirurgie par voie vaginale.
La voie vaginale peut être antérieure ou postérieure selon la localisation des fibromes.
Les avantages de cette technique par rapport à la laparotomie sont ceux de la chirurgie vaginale en général.
Cependant cette technique reste méconnue et mal évaluée.
Une étude rétrospective sur une série de 72 patientes ayant bénéficiées d’une myomectomie par voie vaginale après culdotomie à l’hôpital de la Conception de Marseille entre 1992 et 2000, la myomectomie était réalisée par voie vaginale pure ou assistée par cœlioscopie, la moyenne de la durée opératoire était de 94mn , le poids moyen des pièces opératoires était de 207g. Dix patientes ont dû bénéficier d’une laparo-conversion dont deux en raison de l’inaccessibilité par voie vaginale, les suites opératoires immédiates et à moyen terme étaient simples dans la majorité des cas (1).
Myomectomie par cœlioscopie : (27)
La myomectomie percœlioscopique constitue une approche mini-invasive pour la prise en charge chirurgicale des myomes interstitiels et sous séreux de taille moyenne (inférieure à 9cm) et peu nombreux mais surtout de localisation franchement postérieure (ou antérieure), après ouverture du cul-de-sac de Douglas (ou plus rarement cul-de-sac antérieure).
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Les avantages de la myomectomie percœlioscopique sur la myomectomie conventionnelle portent sur les pertes sanguines, les douleurs postopératoires, la période de convalescence et le risque d’adhérence postopératoire.
La qualité obstétricale des cicatrices est acquise sous réserve de la réalisation soigneuse d’hystérorraphies.
Cependant dans les années quatre-vingt le service ne disposait pas de matériel de cœlioscopie opératoire.
Myomectomie par laparotomie :
Les myomectomies par laparotomie s’adressent essentiellement aux femmes en âge de procréer qui ont des myomes symptomatiques et qui ne peuvent bénéficier d’un traitement chirurgical hystéroscopique ou cœlioscopique (33).
Ces interventions nécessitent une incision dans l’abdomen et une ou plusieurs incisions dans l’utérus pour retirer le ou les fibromes, elles ne sont pas dénuées de complications per opératoires représentées essentiellement par des pertes sanguines importantes nécessitant une transfusion, et postopératoires au premier rang desquelles se situent les adhérences postopératoires, la durée d’hospitalisation est de plusieurs jours et la convalescence est de plusieurs semaines.
Ø Les avantages de la myomectomie :
Sont d’autant plus importants que la souffrance initiale était importante :
· La disparition des symptômes pour lesquelles a été posée l’indication d’une myomectomie : saignement, compression, infertilité, douleurs pelviennes. · La conservation de l’utérus, des règles et de la possibilité d’une grossesse
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Ø Les risques et les inconvénients d’une myomectomie :
· Les hémorragies : le volume du saignement dépend de plusieurs critères : la taille de l’utérus > 12 SA, longueur totale de ou des incisions > 1 cm, le temps opératoire, la taille du ou des myomes > 10 cm. L’hémorragie est à l’origine d’une laparoconversion, d’un allongement de la durée opératoire et plus rarement impose une transfusion sanguine per opératoire évaluée à 5%