ABCB1 localisation et fonctions

Chez l’homme, la protéine a été détectée à des taux élevés dans le rein, le pancréas, les glandes surrénales et à des taux intermédiaires dans le foie¹⁵⁵. Elle est également présente à des taux importants dans les cellules endothéliales du cerveau et des testicules¹⁵⁶ ainsi que dans le placenta¹⁸⁵. Les deux gènes codant pour la P-gp chez les rongeurs ont une répartition originale. Le gène murin mdr1a est fortement exprimé dans l’intestin, le cœur, le cerveau, la moelle épinière, les poumons et les testicules¹⁸⁶. Le gène

mdr1b est lui par contre fortement exprimé dans les glandes surrénales, le rein, l’utérus de souris gravide, le placenta et le coeur¹⁸⁶. Ces observations montrent bien que dans les circonstances physiologiques le niveau d’expression des gènes codant pour la P-gp est tissu dépendant, mais témoignant également de l’importance de la notion de « barrière » que jouent certains organes entre différents milieux.

La P-gp est donc présente au niveau de nombreuses structures assimilées à des barrières physiologiques, que ce soit entre le milieu extérieur et l’organisme ou entre le sang et les

structures protégées par des barrières hémato-tissulaires, telles que le cerveau. Globalement les fonctions de la P-gp semblent être orientées vers une limitation de l’exposition de l’organisme aux xénobiotiques, en limitant l’entrée des xénobiotiques dans l’organisme, puis en limitant l’accès de ces xénobiotiques aux structures « fragiles » protégées par les barrières hémato-tissulaires et enfin en favorisant l’efflux de ces xénobiotiques en dehors de l’organisme. Nous retiendrons ici trois barrières importantes permettant de maintenir la pérennité des espèces que sont la barrière neurologique, la barrière gonadique et materno-foetale et enfin la barrière hémato-métabolique.

- barrière hémato-neurologique

La barrière hémato-encéphalique, est une barrière physiologique présente dans le cerveau chez tous les tétrapodes et est responsable de l’homéostasie cérébrale en séparant le système nerveux central du sang. Les cellules endothéliales, qui sont reliées entre elles par des jonctions serrées et qui tapissent les capillaires du côté du flux sanguin sont les composants essentiels de cette barrière. Ainsi, elle protège le cerveau des agents pathogènes, des toxines de certaines hormones circulant dans le sang mais également complique le traitement médicamenteux d'un grand nombre de maladies. Seules les petites molécules lipophiles peuvent diffuser au travers des membranes plasmiques des cellules endothéliales des capillaires cérébraux pour atteindre le tissu nerveux, ce qui est le cas de la plupart des substrats de la P-gp. Un taux important de P-gp est présent à la face apicale (luminale) des cellules endothéliales¹⁸⁷, ainsi les substances qui entrent dans ces cellules endothéliales sont immédiatement refoulées dans le sang, diminuant la quantité de produits atteignant le tissu nerveux. Par contre, lorsque la P-gp est absente de la BHE la pénétration cérébrale de ses substrats est 10 à 100 fois supérieure chez les animaux knock out mdr1a-/- ou mdr1a-/-/1b-/-, déficient en P-gp, par rapport aux animaux sauvages et ceci avec parfois des conséquences importantes pour la toxicité locale du produit ^157,188,189. L’histoire retiendra que la découverte à l’origine de ce rôle de protection du SNC revient à Schinkel et son équipe en 1994, qui furent les premiers à développer des souris knock out mdr1a-/-. Ces animaux, bien que normalement viables et fertiles, ont développé une hypersensibilité à l’ivermectine 100 fois plus importante que les animaux sauvages. En fait pour des raisons de parasitisme dans l’animalerie, les animaux ont été traités par des pulvérisations d’ivermectine entraînant la mort de la quasi-totalité des

animaux mutants dans un tableau d’atteinte cérébrale majeure avec paralysie. Après expertise, il s’est avéré que les concentrations cérébrales en ivermectine étaient 90 fois plus importantes chez les souris knock out que chez les souris de souches sauvages¹⁵⁷. La P-gp est également retrouvée au sein du tissu nerveux périphérique¹⁹⁰. Les études conduites sur les souris knock out mdr1a-/- ont mis en évidence des taux plus importants de xénobiotiques dans les nerfs périphériques des souris mutantes par rapport à la souche sauvage. D’autre part, chez ces animaux knock out, l’ototoxicité induite par l’adriamycine a été augmentée par une combinaison avec la cyclosporine A, un puissant inhibiteur de la P-gp ¹⁹¹.

- barrière hémato-gonadique et materno-foetale

Plusieurs travaux ont permis de noter la présence de la P-gp sur la face luminale des cellules endothéliales bordant les capillaires sanguins testiculaires comme pour la barrière hémato-encéphalique$%&'$() permettant de maintenir des concentrations inférieures de xénobiotiques dans les testicules¹²⁰. Toutefois, des travaux plus récents soulignent non seulement l’importance potentielle de la P-gp dans différents tissus ovariens ou cancers^193,194 mais également l’influence des hormones oestrogéniques et progestatives sur son expression^195-197. Par analogie on notera que la présence de la P-gp au niveau du placenta de souris gravides a conduit à l’hypothèse d’un rôle de protection du fœtus, contre les xénobiotiques assimilés par la mère¹⁸⁵. Ce rôle de protection fut confirmé par la suite, puisque les souris knock out mdr1a!/! étaient plus sensibles à un dérivé de la classe des avermectines avec l’apparition anormale de fentes palatines chez les fœtus homozygotes mutants à l’inverse des fœtus homozygotes mdr1a+/+, un taux intermédiaire de fentes palatines fut observé chez les fœtus hétérozygotes mdr1a!/+¹⁹⁸. Des études récentes retrouvent encore une fois le role potentiel des estradiols dans la régulation de la P-gp au niveau placentaire¹⁹⁶.

- barrière hémato-métabolique

La P-gp est très abondante dans la membrane des hépatocytes des canalicules biliaires et dans la partie apicale de l’épithélium de l’intestin grêle et du colon¹⁵⁵. Le transporteur expulse ses substrats à partir des hépatocytes dans la bile et de l’épithélium intestinal vers la lumière intestinale. Comme de nombreux composés peuvent entrer dans les hépatocytes et dans l’épithélium intestinal à partir du compartiment sanguin, il en résulte une excrétion nette par la P-gp. Cette élimination via les selles entraîne une clairance plasmatique et une fonction de détoxification. Ces données ont été confirmées chez les

animaux knock out mdr1a-/-¹⁹⁹. De la même manière, la P-gp au niveau intestinal limite le passage des xénobiotiques de la lumière intestinale dans la circulation sanguine générale. Comme de nombreux agents sont des substrats de la P-gp, la biodisponibilité orale de ces produits est limitée par la P-gp. Ceci a été vérifié avec l’augmentation de la biodisponibilité orale du paclitaxel¹⁹⁹ et du docétaxel²⁰⁰.

La P-gp est très abondante dans la membrane des tubules proximaux rénaux mais les fonctions d’efflux des xénobiotiques du sang dans l’urine sont moins évidentes. Des études menées chez des souris knock out mdr1a-/-/1b-/- ont montré une augmentation de la clairance rénale, ce qui est contradictoire avec les résultats attendus d’une diminution de l’élimination rénale des substrats de la P-gp²⁰¹. Cependant, on suppose que dans ces modèles plusieurs enzymes et éventuellement des transporteurs soient induits pour s’adapter au déficit en P-gp et qui selon les substrats étudiés pourraient entraîner des effets inverses²⁰².

On comprend donc que le dysfonctionnement d’ABCB1, de par sa fonction, peut avoir plusieurs répercussions cliniques.

Tout d’abord, la P-gp a un rôle dans la maladie d'Alzheimer. Il a été démontré que la bêta-amyloïde est un des substrats d’ABCB1 et que le récepteur contribue ainsi à l’évacuation de cette substance neurotoxique reconnue pour induire la maladie²⁰³.

Il a également été démontré qu’ABCB1 est présent à la surface des lymphocytes CD4+ et CD8+ et qu’il entraînerait une résistance aux divers inhibiteurs de la protéase virale du VIH par excrétion de ceux-ci à l’extérieur de ces cellules. La protéine aurait donc un rôle dans l’échec de la trithérapie chez une proportion des patients atteint du SIDA²⁰⁴.

Enfin la P-gp influence la biodisponibilité de nombreux médicaments, par le pompage de ceux-ci vers la lumière du système digestif. Ceux-ci pénètrent donc dans l’organisme de façon réduite et de ce fait, ne sont pas en mesure d’effectuer leur action. Cela est notamment le cas de la digoxine, du lopéramide, de la cyclosporine A et nombreux autres traitements²⁰⁵. Ce mécanisme est si important que de nombreuses voies de recherche depuis plusieurs années visent à contourner ce mécanisme de résistance ²⁰⁶.

Parmi les substrats de la P-gp on note un certain nombre d’agents anticancéreux²⁰⁷, Les vinca alcaloides (vincristine et vinblastine), les anthracyclines (doxorubicine et daunorubicine), les anthracènediones (bisantrene et mitoxantrone), les taxanes (paclitaxel et docétaxel), les epipodophyllotoxines (etoposide et teniposide), les camptothecines

(irinotecan et topotecan) et certains inhibiteurs de tyrosine kinase comme l’imatinib et le gefitinib.