O vanádio é um metal conhecido pela sua capacidade pró-oxidante (Zaporowska e Scibior, 1998a). Em condições fisiológicas, as espécies reativas de oxigénio (ROS) desempenham um papel importante como mediadores e reguladores do metabolismo. As espécies reativas de oxigénio (ROS) podem estimular o transporte de glucose para as células, e podem ser mensageiros secundários no crescimento e morte de células (Goc, 2006). Um aumento de ROS e a consequente exaustão da reserva antioxidante das células é uma situação conhecida por stresse oxidativo. Várias doenças crónicas, tais como doenças inflamatórias, cancro,
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doenças cardiovasculares ou doenças metabólicas, estão associadas a um aumento do stresse oxidativo, um processo caracterizado por um excesso, moléculas altamente reativas, ou ROS, tais como o radical do anião superóxido, o peróxido de hidrogénio e o radical hidróxido (Packer, 1993; Łacka e Grzeszczak, 1997).
Semelhante a outros metais tóxicos conhecidos por poderem atuar como catalizadores na deterioração oxidativa de macromoléculas biológicas, o vanádio pode também produzir espécies reativas de oxigénio (ROS) que participam na peroxidação de lípidos e agir sobre os componentes do sistema de defesa antioxidante, principalmente na atividade de enzimas antioxidantes (Stohs e Bagchi, 1995). Assim, a capacidade do vanádio para gerar radicais livres, por exemplo, radicais hidroxilo através de reações de Fenton (Fig. 1.7) ou de Haber- Weiss (Liochev e Fridovich, 1991; Leonard et al., 2004; Goc, 2006; Cuesta et al., 2011), pode deste modo diminuir a concentração de compostos celulares biologicamente importantes o que enfraquece de sistema antioxidante, e torna as células mais vulneráveis a danos oxidativos (Deng et al., 2012).
Figura 1.7 - Vias de formação de ROS nas células mediadas por vanádio. O vanádio entra nas células e como resultado de reações com antioxidantes intracelulares encontra-se predominantemente no estado de oxidação (+4) (Aureliano e Gândara, 2005; Kordowiak e Holko, 2009). Os compostos de vanádio no estado de oxidação (+4) são oxidados pelo oxigénio ao estado de oxidação (+5) originando o radical do anião superóxido, estes por sua vez podem complexar num radical peroxovanádio (+4) que é reduzido pelo NADPH e origina o peroxido de hidrogénio. Na reação de Fenton o vanádio no estado de oxidação (+4) é oxidado pelo peroxido de hidrogénio e origina a formação do radical hidroxilo (Cuesta et al., 2011) (Korbecki et al., 2012).
A produção de ROS pelos iões de vanádio pode implicar na peroxidação lipídica das membranas biológicas e lipoproteínas, resultando numa agregação proteica, ativação de processos de mutagénese, degradação de ADN ou indução da apoptose (Lapenna et al., 2002;
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Goc, 2006). Alguns estudos comprovaram a ação do vanádio na produção de ROS. Assim, verificou-se em estudos in vitro com linhas celulares de osteoblastos que o vanadato, vanádio(V), induz alterações morfológicas (Edel e Sabbioni, 1993) e que induz stresse oxidativo (Cortizo et al., 2000), promovendo alterações nas estruturas lipídicas, no ADN e no metabolismo do cálcio (Nechay, 1984; Viarengo, 1989; Stohs e Bagchi, 1995). Outros estudos têm referido a capacidade evidenciada por compostos de vanádio em produzir ROS, promovendo stresse oxidativo e induzindo peroxidação lipídica e alterações na atividade de diversas enzimas antioxidantes, nomeadamente a dismutase do superóxido (SOD), glutationa peroxidase (GPx) e catalase, entre outras alterações em agentes antioxidantes (Ghe et al., 1985; Kalyani et al., 1992; Ferrer et al., 1993; Stohs e Bagchi, 1995; Shi et al., 1997; Byczkowski e Kulkarni, 1998; Capella et al., 2002; Zhang et al., 2003; Soares et al., 2007b e Soares et al., 2008a; Aureliano, 2009).
A par de estudos que envolvem a formação de espécies reativas de oxigénio, por compostos de vanádio, como responsáveis pela inibição do ciclo celular, pela indução de apoptose, na ativação de genes envolvidos na reparação celular ou na reparação de ADN, além de proteínas e genes relacionados com as vias de sinalização carcinogénica (Chen et al., 1999; Assimakopoulos et al., 2000; Huang et al., 2001; Zang et al., 2001; Gao et al., 2002; Zang et al., 2004), tem sido referida a capacidade de complexos de vanádio em inibir a peroxidação de lípidos evitando assim a geração de ROS. Deste modo, a restauração do desequilíbrio na capacidade antioxidante, diminuindo deste modo o stresse oxidativo e a toxicidade do vanádio (Skula et al., 2006; Francik et al., 2011) que é fundamental para uma das potenciais utilizações dos compostos de vanádio no tratamento da diabetes.
No entanto, em Humanos, apesar de ser consensual que os efeitos tóxicos de vanádio dependem de várias condições experimentais, como concentração e modo de exposição, ainda não estão esclarecidos os seus mecanismos de toxicidade. Apesar disso, alguns estudos demonstraram que, em pacientes tratados com sais de vanádio, o desconforto gastrointestinal era o efeito tóxico mais comum (Srivastava e Mehdi, 2005). Contudo, a maioria dos estudos em humanos não são suficientes para clarificar os principais efeitos tóxicos em humanos uma vez que estes estudos têm sido realizados com doses mais baixas do que as utilizadas nas experiências com animais e são de curta duração (Zorzano et al., 2009). Este facto é importante, uma vez que numa doença crónica como por exemplo a diabetes, o tratamento com compostos de vanádio envolve a sua administração ininterrupta e deste modo importa
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saber quais são os efeitos a longo prazo de uma administração crónica de compostos de vanádio (Goc, 2006).
A descrição, em 2010, de um envenenamento fatal por vanádio numa mulher de 24 anos, na Argélia, revelou que a paciente apresentava sintomas de dor abdominal, vómitos, diarreia múltipla, hipoglicemia, uma severa falha renal aguda e que acabou por falecer num contexto de problemas respiratórios e asfixia tecidular, afetando todos os órgãos e levando à inibição dos processos respiratórios celulares em que as análises ao sangue revelaram uma concentração de 6,22 mg/L de vanádio no sangue, correspondendo a 6000 vezes mais alto que a concentração na população em geral (Boulassel et al., 2011).