Il s'agit d'un essai randomisé prospectif contrôlé en triple aveugle : la personne délivrant le traitement, le patient et la personne évaluant le critère de jugement étant en aveugle de l'intervention.
.1.2.3. Population étudiée
.1.2.3.1. Critères d’inclusion
x patients de 18 à 70 ansx patients diagnostiqués avec un trouble obsessionnel compulsif selon les critères DSM-5 x patients avec un score à l'échelle Yale–Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS) de
16 et plus
x patients ayant reçus un traitement médicamenteux d'au moins 12 semaines incluant au moins 6 semaines de traitement soit à la dose maximum tolérée, soit à la dose maximum recommandé par le laboratoire.
x consentement éclairé signé
.1.2.3.2. Critères de non inclusion
x patients avec des troubles dépressifs majeurs selon les critères DSM-5 d'intensité modérée à sévère (MADRS supérieure ou égale à 30)
x patients présentant un trouble psychotique chronique
x patients présentant une dépendance aux drogues ou à l'alcool x tendances suicidaires graves
x blessure crâniennes significatives ou antécédents de neurochirurgie avec matériel implanté
x femmes enceintes
x patient avec des pathologies cutanées du cuir chevelu
171
.1.2.4.1. Modalités d'administration :
Le traitement par tDCS était réalisé à l’aide d’un appareil NeuroConn DC stimulator PLUS. Nous avons utilisé des électrodes de 35 cm2 (5*7cm) en silicone afin de limiter les réactions électrochimiques de type électrolyse entourées d’éponges en cellulose imbibées dans une solution isotonique (NaCl 0,9%) afin de diminuer le risque d'effet indésirable cutané, et améliorer la conductivité (diminution de l’impédance entre l’électrode et la peau) (Dundas, Thickbroom, et Mastaglia 2007)
Les 2 électrodes de stimulation étaient placées au contact du scalp en se référant au système international EEG 10-20. La cathode était placée au niveau du cortex orbitofrontal gauche en regard du repère Fp1 et l’anode était placée au niveau du lobe cérébelleux droit en regard de Cb2 . Une étude de modélisation de la diffusion du courant montre qu’un montage fronto-cérebelleux permet une diffusion importante du courant sur le COF gauche, du cervelet, du cortex cingulaire antérieur gauche (Ho et al. 2014). Les électrodes étaient fixées au moyen d’un bandeau afin d’éviter une modification de leur positionnement durant le soin.
Figure 21 Localisation des électrodes de stimulation (anode en rouge, cathode en bleu)
Les patients randomisés dans le groupe tDCS actif ont bénéficié de 2 séances de tDCS par jour pendant 5 jours consécutifs, avec 2 mA de courant continu pendant 20 minutes, et 2 heures entre les deux séances. Le durée et le nombre de séances était basée sur les préconisations actuelles en tDCS) (Andre Russowsky Brunoni et al. 2011). Le courant était augmenté progressivement durant les 30 premières secondes jusqu’à une intensité plateau de 2mA (« ramp up ») (Figure 22)puis était diminué de façon progressive en fin de traitement pendant 30s afin de limiter les effets indésirables de type phosphènes et picotements. L'impédance du système (entre l'anode et la
172
cathode) était réévaluée automatiquement toutes les 5 secondes afin de maintenir un courant constant tout au cours de la séance. Si l'appareil détecte des variations d'impédance trop fortes en cours de séance (impliquant des variations de voltage trop importantes pour maintenir le courant délivré constant), la stimulation est automatiquement arrêtée.
Dans le groupe tDCS placebo le courant était augmenté jusqu’à 2mA pendant les 30 premières secondes de stimulation (« ramp up ») puis était diminué de 2mA à 0mA les 30 secondes suivantes. Cette méthode permettait de maintenir l’aveugle chez le patient. Pour le reste de la séance des stimulations de 110 microA durant 3 ms étaient délivrées toutes les 550 ms afin de maintenir l’affichage de l’impédance sur le stimulateur durant la séance et donc maintenir l’aveugle de l’opérateur. Cette méthode a été décrite comme efficace pour maintenir l’aveugle des participants et des expérimentateurs, sans toutefois avoir des effets neurobiologiques (Gandiga, Hummel, et Cohen 2006) .
173
Le traitement de continuation par tDCS sera réalisé a l’aide d’un appareil NeuroConn DC stimulator PLUS. Nous utiliserons des électrodes de 35 cm2 (5*7cm) et le courant sera transféré par une paire d’électrodes de surface sur des éponges gorgées d’eau salée. Les 2 électrodes de stimulation seront placées au contact du scalp, l’anode sera placée au niveau du lobe cérébelleux droit et la cathode au niveau du cortex orbito-frontal Gauche
.1.2.4.2. Posologie et durée du traitement
Groupe expérimentalGroupe tDCS actif avec traitement antidépresseur habituel : 2 séances de tDCS par jour pendant 5jours avec 2ma de courant continu pendant 20 minutes avec 3 heures minimum entre les deux séances
Groupe contrôle
Groupe tDCS placebo avec traitement antidépresseur habituel : même procédure mais après 40 secondes de stimulation à 2mA, la stimulation continue est stoppée et des stimulations de 15ms sont délivrées toutes les 550 ms.
La durée de participation individuelle des patients est de 13 semaines (1 semaine de traitement et 12 semaines de suivi)
.1.2.4.3. Médicaments et traitements autorisés et interdits
pendant l’essai
En plus du traitement expérimental ou placebo, les patients conserveront leur traitement actuel par antidépresseur (ISRS ou tricycliques) à posologie identique pendant toute la durée de l'essai. Les traitements antipsychotiques et autres psychotropes sont autorisés si débutés depuis au moins 4 semaines avant l'inclusion sans changement de posologie. Les benzodiazépines et autres anxiolytiques sont autorisés.
.1.2.5. MODALITES DE RECEUIL DES DONNEES
174
Les éléments biographiques suivant seront recueillis : Nom, prénom, date de naissance, numéro de téléphone, droitier/gaucher, niveau d'étude (nombre d'années après le CP), catégorie professionnelle et nombre d'heures de travail rémunéré hebdomadaire. Les données suivantes concernant l'histoire de la maladie des sujets seront recueillies : âge au début des troubles, durée de la maladie, type de début : aigu brutal / lié à un événement de vie, nombre d'hospitalisations, traitement médicamenteux et psychothérapeutique actuel, niveau de résistance et traitements déjà essayés (molécules et type de psychothérapie), dimension symptomatique dominante, antécédent personnel de tentative de suicide, consommation de toxiques actuelle et passée, antécédent de pathologies organiques susceptibles d'induire des troubles cognitifs (traumatisme crânien, épilepsie...) antécédents familiaux. Les comorbidités psychiatriques seront recherchées.
.1.2.5.2. Évaluations cliniques
.1.2.5.2.1. Critère d’évaluation principal
L'efficacité du traitement tDCS en potentialisation de la médication par rapport au traitement placebo était évaluée à 1 mois par la comparaison entre les deux groupes, du pourcentage moyen de réduction du score à l'échelle YBOCS par rapport au score initial.
.1.2.5.2.2. Critères d’évaluation secondaires
• Le fonctionnement global complet sera évalué avec l'échelle GAF (Global Assessment of Functioning)
• La sévérité de la dépression sera évaluée avec l'échelle MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale)
• Les obsessions et les compulsions seront évaluées une échelle visuelle analogique
• L'anxiété sera évaluée avec l'échelle STAI (State-Trait Anxiety Inventory Y-form) Surveillance effets indésirables
La surveillance de la tolérance clinique était réalisée par le recueil systématique des effets indésirables signalés par le patient après chaque séance. Les effets secondaires signalés étaient consignés dans un tableau dans le cahier d’observation (Figure 23)
175
Cotation de la sévérité : 1- absent, 2- léger, 3- modéré, 4- sévère
Cotation du lien: 1- aucun, 2- éloigné, 3- possible, 4- probable, 5- certain Symptômes Sévérité Lien Notes
Mal de tête Douleur au cou Convulsions Brûlures au scalp Audition altérée Cognition altérée Difficultés de concentration Changement aigu de l’humeur Autre (spécifier)
Figure 23. Échelle d'évaluation des effets indésirables.
.1.2.5.3. DESCRIPTION DES ECHELLES UTILISEES
.1.2.5.3.1. Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS)
Il s’agit d’une échelle d’hétéro évaluation comprenant 10 items qui mesure 5 dimensions pour les obsessions et les compulsions. Ces dimensions sont : la durée, la gêne apportée dans la vie quotidienne, l’angoisse, la résistance et le degré de contrôle exercé par le sujet sur ses obsessions ou compulsions. Chaque item est côté de 0 (pas de symptômes) à 4 (symptômes sévères). Le score total va de 0 à 40, subdivisé en score d’obsessions (items 1 à 5) et score de compulsions (items 6 à 10). Selon le score on peut classer le TOC en infra-clinique (0-7), léger (8-15) , modéré (16-23) ,
176
sévère (24-31) ou extrême (32-40) . Les explorations des qualités psychométriques de la Y-BOCS, en anglais et en français (Mollard, Cottraux, et Bouvard 1989) montrent une bonne concordance inter-juge, une consistance interne satisfaisante, et une bonne sensibilité au changement.
.1.2.5.3.2. EVA
Une auto évaluation été également réalisée par la réalisation d’une EVA cotée de 0 à 10
.1.2.5.3.3. L'échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS)
Il s’agit d’une échelle d'hétéro-évaluation de la comorbidité dépressive. Elle comprend 10 items côtés de 0 à 6 mesurant l’intensité de la symptomatologie dépressive Des scores de 7 à 19 points correspondent à une dépression légère, de 20 à 34 points à une dépression d’intensité moyenne et plus de 34 points à une dépression sévère.
.1.2.5.3.4. Clinical Global Impression (C.G.I)
L'Impression Clinique Globale est une échelle d’hétéro évaluation composée de 3 sous échelles : la CGI-S mesure la sévérité de la pathologie de 1 a 7, la CGI-I évalue l’évolution de la symptomatologie suite au traitement de 0 à 7 et la CGI-index thérapeutique evalue l’efficacité thérapeutique et les effets secondaires potentiels . L'item 1 sera complété lors de l'évaluation initiale. Les items 2 et 3 seront remplis lors des évaluations suivantes.
.1.2.5.3.5. La STAI forme Y A ( anxiété état )
Il s’agit d’une echelle d’auto evaluation permettant d’evaluer l’anxiété a un moment donné, elle est constituée de 20 items cotée de 1 à 4
Très élevé : > à 65 Elevé : de 56 à 65 Moyen : de 46 à 55 Faible : de 36 à 45 Très faible :< ou =35
.1.2.5.3.6. Échelle d’évaluation globale du fonctionnement (EGF)
Elle permet d’apprécier, au moment même de la passation, le niveau de fonctionnement psychologique, social et professionnel sur un continuum hypothétique qui va de 1, valeur
177
représentant l’individu le plus malade, à 90, valeur représentant un individu quasiment indemne de symptômes (ou présentant des symptômes très minimes) et fonctionnant d’une façon satisfaisante dans son milieu social ou sa famille. L’échelle est divisée en 9 intervalles égaux allant de 1à 10, 11 à 20, 21 à 30, etc.
.1.2.6. Considérations statistiques
.1.2.6.1. Nombre de sujets à inclure
Nous avons utilisé pour le calcul du nombre de sujet à inclure les données d'étude de Ruffini et collaborateurs sur les études d'efficacité de la TMS ciblant le cortex orbito-frontal, qui est la méthode de neuro-modulation la plus proche de la tDCS pour laquelle nous disposons de données. Ruffini et al, (Ruffini et al. 2009) ont montré une réduction de 19,223% du score YBOCS dans leur groupe actif contre 3,636% dans leur groupe placebo à un mois.
Afin de montrer un effet de la tDCS active équivalent à celui de la rTMS chez les patients avec TOC résistants au traitement médicamenteux, au risque alpha de 5% et pour une puissance de 80%, il faudra inclure 23 patients par groupe soit 46 patients au total si on anticipe 10% de perdu de vue. Ce calcul a été réalisé par le calculateur en ligne du site BiostaTGV (http://marne.u707.jussieu.fr/biostatgv/?module=etudes/sujets#tab_help)
.1.2.6.2. Analyse de données : généralités
Aucune analyse intermédiaire n'est prévue afin d'éviter d'influencer les évaluations ultérieures des patients. Le risque d'erreur alpha est fixé à 0.05 avec correction de Bonferroni du fait du grand nombre de tests statistiques réalisés sur les différentes variables.
La normalité de la distribution des données sera contrôlée pour chaque valeur à l'aide d'une analyse graphique de la répartition et d'un test de Kolmogorov-Smirnov avant réalisation de tests paramétriques.
.1.2.6.3. Description des échantillons à l’inclusion
L'ensemble des variables sociodémographique, la sévérité de la pathologie (CGI) et son retentissement (GAF) seront comparées à l'aide d’un test t-test et d’un test de x2.Si les conditions
178
d’application de ces tests ne sont pas réunies, nous utiliserons respectivement pour les variables quantitatives et binaire un test de Mann Whitney et un test exact de Fisher.
.1.2.6.4. Analyse principale
ANOVA à mesure répétée avec deux groupes (actif et placebo) avec un risque d'erreur à 0.05 et une puissance de 80%. Le test de Tukey sera utilisé pour les comparaisons post-test. Si les conditions d’application de ces tests ne sont pas réunies, nous utiliserons un test de Mann Whitney.
.1.2.6.5. Analyses secondaires
Les critères secondaires seront analysés par ANOVA également. Le test de Tukey sera utilisé pour les comparaisons post-test. Si les conditions d’application de ces tests ne sont pas réunies, nous utiliserons un test de Mann Whitney ou un test exact de Fisher.
Nous utiliserons les coefficients de corrélation de Pearson pour rechercher une corrélation entre l’évolution des paramètres d’excitabilité corticale et l’évolution clinique à 3 mois (YBOCS, CGI)
.1.2.6.6. Méthode de prise en compte des données
manquantes, inutilisées ou invalides
L'analyse sera réalisée en intention de traiter selon la méthode de la dernière observation rapportée « last observation carried forward ».
179
.1.3. Réalisation pratique du protocole (Figure 24)
.1.3.1. Description de la méthodologie de la recherche
Les patients seront recrutés par les différents investigateurs alors qu'ils présenteront un échec à au moins un traitement antidépresseur.
Les patients répondant aux critères de sélection se verront proposer de participer à l'étude. Une fois la lettre d'information lue et le consentement éclairé signé, les patients seront randomisés dans le bras tDCS ou tDCS placebo.
En plus du traitement expérimental ou placebo, les patients conserveront leur traitement actuel par antidépresseur (ISRS ou tricycliques) à posologie identique pendant toute la durée de l'essai. Au préalable de leur prise en charge, les patients répondront aux différents questionnaires afin d'évaluer leur niveau basal.
Les patients des deux groupes suivront ensuite en ambulatoire le traitement complet sur 5 jours à raison de deux séances par jour (voir détails des interventions ci-dessous).
Les patients seront évalués à la fin du traitement (lendemain de la dernière séance ou le même jour que la dernière séance du traitement) puis 1 mois et 3 mois après la fin du traitement avec à chaque séance les examens décrits dans la table ci-dessous (Tableau 10).
Les hétéro-évaluations seront réalisées par un psychiatre ou psychologue investigateur ; les auto-questionnaires seront distribués par un psychiatre ou psychologue investigateur, et les mesures de l'excitabilité corticale par TMS seront effectuées par un ARC formée dans le service un des psychiatres investigateurs.
Par la suite les patients suivront leur prise en charge habituelle et se verront proposer un nouveau traitement en cas d'échec de la prise en charge.
180
Inclusion (J0) Post-traitement M1 M3
Critères d'inclusion Signature consentement
YBOCS YBOCS YBOCS YBOCS
CGI, GAF CGI, GAF CGI, GAF CGI, GAF
MADRS MADRS MADRS MADRS
BABS BABS BABS BABS
VAS VAS VAS VAS
STAI STAI STAI STAI
Excitabilité corticale (TMS) Excitabilité corticale (TMS) Tableau 10 Évaluations au cours du protocole
Figure 24 organisation générale du protocole de stimulation par courant continu (tDCS) chez les patients souffrants de TOC résistants.
.1.3.2. Description des actes pratiqués sur les
personnes (description de chacune des visites)
Visite de pré-inclusion :
Vérification des critères d'inclusion et d'exclusion. Information détaillée sur étude. Remise du formulaire d'information au patient.
181
Visite d'inclusion : (réalisée au minimum 24 heures après remise du formulaire d'information du
patient) : partie clinique (90 min environ)
Recueil du consentement libre et éclairé du patient.
Les éléments biographiques suivants seront recueillis : Nom, prénom, date de naissance, numéro de téléphone, droitier/gaucher, niveau d'étude (nombre d'années après le CP), catégorie professionnelle et nombre d'heures de travail rémunéré hebdomadaire. Les données suivantes concernant l'histoire de la maladie des sujets seront recueillies : âge au début des troubles, durée de la maladie, type de début : aigu brutal / lié à un événement de vie, nombre d'hospitalisations, traitements médicamenteux et psychothérapeutiques actuels, niveau de résistance et traitements déjà essayés (molécules et types de psychothérapie), dimension symptomatique dominante, antécédent personnel de tentative de suicide, consommation de toxiques actuelles et passées, antécédent de pathologies organiques susceptibles d'induire des troubles cognitifs (traumatisme crânien, épilepsie...), antécédents familiaux psychiatriques. Les comorbidités psychiatriques seront recherchées par un entretien clinique.
Réalisation des évaluations psychométriques cliniques par auto-questionnaires et hétero-évaluations.
Visite d'inclusion : partie neurophysiologique : (environ 45 minutes) : une pause d'au minimum
30 minutes est prévue avant cette évaluation si elle a été directement précédée d'une des visites d'inclusion (clinique ou neuropsychologique). Recueil des mesures d'excitabilité corticale suivantes par mesures répétées : seuil moteur, période silencieuse corticale (cortical silent period (CSP)), l'inhibition corticale courte (short intracortical inhibition (SICI)), l'inhibition intra-corticale longue (long intra-cortical inhibition (LICI)) et facilitation intra-intra-corticale (intra-cortical
facilitation (ICF)) (procédure décrite dans Richter et al. 2012). Ces mesures sont réalisées par un
appareil de stimulation magnétique transcrânienne (MagVenture MagPro X100, Tonica, Farum, Denmark) équipée d'une bobine en « huit » (MagVenture C-B60 butterfly coil with power control, Tonica, Farum, Denmark) appliquée sur le cortex moteur gauche du patient localisé par méthode manuelle. Un électromyogramme de surface sera recueilli au niveau du muscle abductor pollicis
182
system (Dantec Dynamics, Bristol, UK). Le patient sera confortablement installé sur un fauteuil avec appui tête pendant la procédure. Le seuil moteur sera défini par l’intensité de stimulation minimale permettant d'obtenir un potentiel évoqué moteur d'au moins 50uV pour au moins 5 sur 10 stimulations. La mesure de la période silencieuse cortical (cortical silent period (CSP)) est réalisée par une stimulation à 120% du seuil moteur alors que le sujet réalise une contraction musculaire tonique modérée (20% contraction maximum). La CSP est mesurée entre le début du potentiel évoquée moteur jusqu'à la reprise d'une activité EMG volontaire. Les autres mesures d'excitabilités sont obtenues par l'application d'une paire de stimulation : une stimulation à 80% du seuil moteur suivie d'une stimulation « test » à 120% du dessus du seuil moteur. Un écart de 3 ms permet le recueil de la SICI, un écart de 12ms celui de l'ICF. Dix mesures seront réalisées pour chaque intervalle, l'ordre de passation sera aléatoire pour éliminer un effet de l'ordre de réalisation des mesures. Les résultats seront exprimés en pourcentage d'amplitude du potentiel évoqué moteur recueilli après la stimulation test par rapport au potentiel évoqué moteur obtenu sans stimulus préalable.
Réalisation des séances de tDCS:
Deux séances de 20min seront réalisées à au moins 3 heures d'écart.
Le traitement par tDCS sera réalisé à l’aide d’un appareil NeuroConn DC stimulator PLUS. Nous utiliserons des électrodes de 35 cm2 (5*7cm) et le courant sera transféré par une paire d’électrodes de surface sur des éponges gorgées d’eau salée. Les 2 électrodes de stimulation seront placées au contact du scalp. L’anode sera placée au niveau du lobe cérébelleux droit 3cm sous l'inion, 1 cm latéralement à droite. La cathode sera placée au niveau du cortex orbito-frontal gauche en regard du repère Fp1 du système international 10 /20 de placement des électrodes d'EEG. L'appareil délivrera soit un traitement continu de 2mA soit un courant initialement de 2mA qui devient nul au bout de 40 secondes pour laisser place des courants brefs de 110uA pendant 15ms toutes les 550ms (traitement placebo). Les 10 séances seront réalisées sur 5 jours ouvrés consécutifs.
Visite post-traitement : partie clinique (90 min environ)
Réalisation des évaluations psychométriques cliniques par auto-questionnaires et hétero-évaluations.
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Visite de post-traitement : partie neurophysiologique : (environ 45 minutes) : une pause d'au
minimum 30 minutes est prévue avant cette évaluation si elle a été directement précédée d'une des visites d'inclusion (clinique ou neuropsychologique). Recueil des mesures d'excitabilité corticale suivants par mesures répétées : seuil moteur, cortical silent period (CSP), short intracortical inhibition (SICI), et intracortical facilitation (ICF) selon la méthode décrite lors de la visite d'inclusion.
Visite M1 et M3 :
Partie clinique (90 min environ)
Réalisation des évaluations psychométriques clinique par auto-questionnaires et hétero-évaluations.