Chapitre 6: Discussion
6.2 Forces et limites des études
6.2.1 Étude 1 : Effet de l’âge sur la protection et l’immunogénicité du vaccin contre
La revue de la littérature a suivi une méthodologie et une présentation systématique fondés sur les recommandations du manuel Cochrane et les lignes directrices PRISMA, ce qui donne des résultats reproductibles et fiables.162,185 Pour répondre à notre question de recherche, nous avons inclus les études de protection vaccinale et les études d’immunogénicité. L’information
sur la protection est la plus intéressante au niveau clinique et en terme de santé publique, mais elle est généralement obtenue dans des études observationnelles, plus affectées par des biais. Ainsi, les données immunologiques provenant des études expérimentales ont aidé à compléter et valider les résultats des enquêtes épidémiologiques. Une des forces de cette revue a été la robustesse des conclusions sur l’effet de l’âge chez les vaccinés avec une dose. Les résultats des études de protection et immunologiques étaient consistants et un gradient « dose- réponse » avec l’augmentation de l’âge à la vaccination (de 6 mois, à 9 mois, à 12 mois et à ≥15 mois) a été observé.
La limite principale était la rareté de publications qui ont étudié l’effet de l’âge à la première dose sur la protection des jeunes ayant reçu deux doses et nés de mères vaccinées. Cette rareté serait partialement expliquée par le plus faible pourcentage d’individus avec deux doses qui font la rougeole. Ils ne constituent que 2 à 3% des cas dans la plupart des épidémies récentes.235,288-291 Malheureusement l’effet de l’âge n’a pas été analysé dans les grandes épidémies de France en 2008-2011, de Bulgarie en 2009-2011 ou d’Ukraine en 2005-2006, où, respectivement, 318, 1238 et 692 cas étaient vaccinés avec deux doses.236,237,292 D’autre part, les quelques études d’immunogénicité qui ont examiné la réponse après deux doses chez des enfants probablement nés de mères vaccinées ont comparé la première dose à 4 ou 9 mois par rapport à 12 mois et n’ont pas évalué ce qui se passe chez des enfants vaccinés après 12 mois.
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Les résultats de notre revue ne s’extrapolent pas bien aux jeunes de pays développés avec des calendriers de deux doses qui débutent généralement à 12 ou 15 mois et aux cohortes nées de mères vaccinées.
Comme dans toute synthèse de connaissances, la qualité des conclusions est dépendante des limites des études publiées.293 Seulement 33% des études de protection avaient un faible risque de biais, ce qui était insuffisant pour estimer les rapports de risque de rougeole selon l’âge à la vaccination dans une analyse de sensibilité. Les biais des études individuelles les plus fréquents qui ont été identifiés étaient les biais d’information. Les erreurs de mesure sur l’identification du statut vaccinal, l’identification des cas et l’exposition à la rougeole ont cependant peu de chance d’être associées à l’âge à la première dose. Donc, elles seront non différentielles et auront principalement tendance à sous-estimer l’efficacité vaccinale. Nous ne pouvons cependant prévoir la direction du biais dans l'association entre l’âge à la vaccination et la protection contre la rougeole.
Nous pouvons aussi signaler d’autres limites méthodologiques. Les catégories d’âge comparées (9-11 mois, 12 mois et ≥15 mois) ont été choisies pour représenter les calendriers de vaccination les plus souvent recommandés.42 Néanmoins, les intervalles d’âge n’étaient pas semblables entre les études et nous étions limités par les catégories rapportées dans les études. Selon l’étude, le groupe de 12 mois pouvait correspondre à exactement 12 mois ou à 12-14 mois ou à 12 mois et plus. Même si l’imprécision dans les catégories d’âge peut induire un certain biais d’information, nous avons considéré que l’inclusion de plus d’études était préférable. Une autre limite a été l’impossibilité d’évaluer à quel âge la protection atteint un plafond. Nous avons groupé ensemble les enfants vaccinés à 15 mois ou plus, car presque aucune étude n’a détaillé l’âge de vaccination au-dessus de 15 mois.
La variable dépendante pour l’analyse d’immunogénicité a été la séroconversion. Le titre d’anticorps est une mesure plus informative sur l’intensité de la réponse immunitaire que la simple séroconversion, mais l’hétérogénéité des tests a empêché la comparaison et synthèse des CMG. La limite la plus importante liée à la séroconversion est que nous savons qu’il n’est pas toujours juste de l’interpréter comme étant bien corrélée avec la protection, surtout que seulement 12% des études ont mesuré des anticorps neutralisants.34 D’où l’intérêt de l’analyse principale basée sur les études épidémiologiques d’observation ayant évalué la protection contre la rougeole selon l’âge à la première dose.
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Dans la plupart des publications qui ont rapporté des mesures stratifiées pour l’âge à la vaccination, ces mesures n’étaient pas ajustées pour des facteurs confondants potentiels. Donc, nos estimations sommaires sont basées sur des mesures brutes. Les études observationnelles sur la protection vaccinale pourraient avoir de la confusion résiduelle. Le temps depuis la vaccination pourrait jouer un rôle dans la protection contre la rougeole. Ce facteur pourrait aussi être associé à l’âge à la vaccination par une cause commune, comme la cohorte de naissance. Cependant, le temps depuis la vaccination était associé à la protection dans seulement 33% des 18 études incluses dans notre revue qui l’ont évalué.10 Les études d’immunogénicité seraient moins affectées par la confusion compte tenu du devis expérimental, car l’exposition des participants a été contrôlée par les chercheurs (de façon aléatoire ou non). Nous ne pouvons pas exclure un possible biais de publication dans la section portant sur la protection conférée par deux doses. Seulement six études ont porté sur ce sujet et les catégories d’âge n’étaient pas comparables. Cela a empêché la construction d’un graphique en entonnoir pour clarifier cette question.
En conclusion, à la lumière des forces et limites, nous sommes confiants de nos résultats sur l’effet de l’âge à la vaccination sur la protection et l’immunogénicité des enfants vaccinés avec une dose dans un contexte de mères qui ont fait la maladie. Nos conclusions par rapport aux vaccinés avec deux doses et aux enfants nés de mères vaccinées sont beaucoup moins solides.