Haut PDF Rôle de la protéine tyrosine kinase Fer dans le cancer de la prostate

Rôle de la protéine tyrosine kinase Fer dans le cancer de la prostate

Rôle de la protéine tyrosine kinase Fer dans le cancer de la prostate

Une autre observation importante concerne les niveaux des complexes Fer/actine. Nous avons montré que l’activité de Fer n’affecte pas les complexes Fer/actine alors que les niveaux de ph[r]

234 En savoir plus

Rôle de l'endogline et de la protéine kinase c-tak1 dans le cancer de la prostate

Rôle de l'endogline et de la protéine kinase c-tak1 dans le cancer de la prostate

Devant ces résultats sur l’expression équivoque de l’endogline dans les cellules prostatiques cancéreuses humaines dans les conditions expérimentales testées, nous avons conclu que l’end[r]

351 En savoir plus

Un nouveau rôle de la tyrosine kinase oncogénique NPM-ALK dans le contrôle de l'expression génique au niveau post-trancriptionnel

Un nouveau rôle de la tyrosine kinase oncogénique NPM-ALK dans le contrôle de l'expression génique au niveau post-trancriptionnel

• Eléments de réponse au fer (IRE) L'élément de réponse au fer consiste en une structure tige-boucle constituée d'une tige riche en G-C de 23-27 pb et d'une boucle de 6 nucléotides (228). Cet élément est retrouvé uniquement dans les gènes codant des protéines impliquées dans la régulation des concentrations sériques en fer telles que la transferrine (TfR), une protéine impliquée dans le transport du fer dans les cellules ou encore la ferritin, une protéine de mise en réserve du fer. Cet élément a été rapporté dans la région 3' NT de l'ARNm TfR et dans la région 5' NT de l'ARNm ferritin (228). Deux protéines de liaison à ces séquences, IRE -Binding Proteins, ont été décrites: IRP1 et IRP2. Comme leur nom l'indique, l'activité de ces protéines va dépendre des concentrations en fer intracellulaire. Cette caractéristique va permettre de réguler finement l'expression de leurs ARNm cibles. Ainsi, en condition de carence en fer, les IRPs se lient à la région 3' NT de l'ARNm TfR et induisent sa stabilisation en le protégeant des endonucléases. Le but est d’augmenter l’activité de captage du fer sérique au niveau de la membrane et l'entrée de fer dans la cellule. Parallèlement, les IRPs se fixent sur la séquence IRE localisée dans la région 5'NT de l'ARNm Ferritin et inhibent la traduction de cet ARNm (240). Ici, le but est de diminuer le stockage du fer intracellulaire pour qu’il soit mis à la disposition de la cellule. A l'inverse, dans des conditions de fortes concentrations en fer, la protéine IRP2 est dégradée par le protéasome après ubiquitination tandis que la protéine IRP1 est inactivée. Les sites IREs sont alors démasqués, l'ARNm Ferritin est traduit, celui de la transferrine est dégradé.
En savoir plus

278 En savoir plus

Etude du rôle pronostique de la protéine HER2 dans le cancer gastrique

Etude du rôle pronostique de la protéine HER2 dans le cancer gastrique

L’HER2 est une tyrosine kinase membranaire, lorsqu’elle est surexprimée dans certains cancer de l’estomac, elle fournit à la cellule tumorale de puissants signaux prolifératifs et antiapoptotiques (Goura, 2012). La surexpression de l’HER2 a été détectée dans plusieurs cancers, elle est décrite dans 10 à 30% des adénocarcinomes gastriques (El Fatemi, 2012). Le statut HER2 peut être évalué par Immunohistochimie (IHC) et/ou par hybridation in situ (HIS). La technique d’IHC est suffisante pour déterminer le statut HER2 des tumeurs dans environ 90 % des cas (Penault-Llorcaet al, 2012). L’immunohistochimie est recommandée comme le premier test, elle permet de visualiser le récepteur sur la membrane cytoplasmique des cellules tumorales (Monges, 2011). Un statut HER2 positif est un facteur de mauvais pronostic mais constitue un facteur prédictif de la réponse au traitement de l’herceptine.
En savoir plus

82 En savoir plus

Influence d’inhibiteurs tyrosine kinase sur la biologie et la survie de cellules de cancer colorectal

Influence d’inhibiteurs tyrosine kinase sur la biologie et la survie de cellules de cancer colorectal

précliniques montrant le bénéfice d’une combinaison de TKIs [144], il a été envisagé de combiner un anti-VEGF, le bevacizumab et l’erlotinib, une petite molécule ciblant l’EGFR. Notre étude a montré que la combinaison de ces deux agents anti-cancéreux, l’erlotinib (anti EGFR) et le bevacizumab (anti VEGF), dans des modèles de souris xénogreffées avec des cellules de CRC était plus active que l’utilisation du bevacizumab seul, indépendamment de la sensibilité au bevacizumab et du statut KRAS. J’ai montré par l’analyse de biomarqueurs que le bevacizumab activait la protéine EGFR dans les cellules tumorales, tout comme dans les cellules endothéliales associées à la tumeur (TECs), en revanche, l’activation du récepteur est inhibée en présence d’erlotinib. C’est la première fois que nous reportons une activation d’EGFR à la suite d’une exposition au bevacizumab. Cependant, nos résultats restent cohérents avec le rôle d’EGFR dans la signalisation de survie activée par différents types de stress cellulaire dont l’hypoxie. L’activation d’EGFR par le stress peut se produire via différentes voies de signalisation :
En savoir plus

154 En savoir plus

Rôle de la signalisation Sphingosine kinase-1 Sphingosine 1-Phosphate dans les interactions stroma-cellules épithéliales au sein des métastases osseuses du cancer de la prostate

Rôle de la signalisation Sphingosine kinase-1 Sphingosine 1-Phosphate dans les interactions stroma-cellules épithéliales au sein des métastases osseuses du cancer de la prostate

La Sphingosine kinase-1 est un oncogène La démonstration du caractère oncogénique de la SphK1 a été mise en évidence par les travaux de Xia. L’auteur montre que la surexpression de la SphK1 dans des fibroblastes NIH-3T3 entraîne la transformation de ces cellules et leur capacité à former des tumeurs lorsqu’elles sont greffées sur des souris SCID ( severe combined immunodeficiency ) (Xia, Gamble et al. 2000) (Figure 6). L’ARN messager de la SphK1 est par ailleurs, significativement plus élevé dans de nombreuses tumeurs solides que dans les tissus sains correspondants : sein, côlon, poumons, ovaires, estomac, utérus, rein, rectum, et petit intestin (French, Schrecengost et al. 2003; Johnson, Johnson et al. 2005). Ainsi, les travaux de French révèlent que, dans le cancer du sein, l’expression de l’ARNm de la SphK1 est 4 fois plus importante dans des tumeurs que dans l’épithélium sain ; de la même manière, Kawamori met en évidence une augmentation de l’ARNm et de la protéine SphK1 dans un modèle de carcinogenèse du côlon (Kawamori, Osta et al. 2006) et Le Scolan montre que l’augmentation de la transcription de la SphK1 dans un modèle de leucémie chez la souris est corrélée à la progression de la maladie (Le Scolan, Pchejetski et al. 2005).
En savoir plus

252 En savoir plus

Amplification de l’oncogène HER2 dans le cancer du sein chez la femme. Prise en charge thérapeutique par les inhibiteurs de tyrosine kinase et anticorps monoclonaux

Amplification de l’oncogène HER2 dans le cancer du sein chez la femme. Prise en charge thérapeutique par les inhibiteurs de tyrosine kinase et anticorps monoclonaux

144 2.2.2. Mutation du gène codant la voie PI3K AKT mTOR – PIK3CA PIK3CA est un gène qui est localisé sur le chromosome 3q26.6 et a une taille d'environ 34kb, 20 exons codants 1068 acides aminés. Il est capable de coder pour une protéine de 124kDA. Le PIK3CA fait partie des quatre formes de PIK3 avec plusieurs sous unités catalytiques (p110a,b,y et d) selon Jiang BH et al. 2009 est caractérisé et clas- sifié comme une oncoprotéine, c'est à dire qu'il est capable d'induire un processus cancé- reux. Le rôle de cette protéine est de disséminer la tumeur primitive afin de provoquer des métastases à distance. Des mutations de ce gène ont été retrouvées sur 3 acides aminés différents ; E542K, E545K, H1047L et H1047R. Ainsi il est montré que dans 90% des cas de mutation cela est produit sur un exon 9 via les acides aminés E542K, 545K qui code la région hélicoïdale ou sur l'exon 20 (H1047R et H1047L) d'après Harlé et al. 2013. La mutation de la PIK3CA serait retrouvée dans environ 25% des cas de résistance aux traitements selon l'étude de Berns et al. 2007 (sur des amplifications HER2 : 55 cas). D'autre part, Kense et al. ont montré que les patients avec une mutation de la PIK3CA présentaient une augmentation de l'activité de la voie PI3K et ainsi que cela serait un pronostic péjoratif pour les patientes ayant une chimiothérapie adjuvante par trastuzumab. Gonzalez angulo et al quant à eux montrent qu'il existe un lien entre le niveau élevé du nombre de copie de MET avec PIK3Ca et la mauvaise réponse aux traitements.
En savoir plus

237 En savoir plus

Rôle en cancérologie et ciblage du récepteur à activité tyrosine kinase PTK7

Rôle en cancérologie et ciblage du récepteur à activité tyrosine kinase PTK7

lisation WNT 1 , fondamentale pour le développement embryonnaire des vertébrés et invertébrés, est clas- siquement divisée en deux axes qui se différencient par leur dépendance ou indépendance de la protéine β-caténine. D’une part, la voie canonique WNT/β- caténine subit fréquemment des altérations pendant la tumorigenèse, en particulier dans les cancers colorec- taux (CCR) [1] . D’autre part, la voie WNT non canonique (indépendante de la β-caténine) est divisée en deux axes principaux : la voie WNT/Ca 2+ utilisant le calcium intracellulaire en tant que messager secondaire et la voie WNT/PCP (polarité cellulaire planaire) initialement décrite chez la drosophile et très conservée au cours de l’évolution, y compris chez l’homme. Les protéines impliquées dans la voie WNT/PCP et leurs complexes moléculaires associés participent au cours du déve- loppement embryonnaire à la morphogenèse tissulaire mais également à la migration et à la division cellulaire grâce à des mécanismes moléculaires encore mal com- pris. De récentes études ont pu mettre en évidence un lien entre la voie WNT/PCP et le cancer, en particulier ceux touchant le sein et le côlon où l’hyperactivation de cette voie est corrélée à un mauvais pronostic et à une résistance aux traitements [2] . Dans ces maladies, certaines cellules tumorales sont le siège d’une réacti- vation de la voie WNT qui joue un rôle déterminant dans plusieurs étapes du processus cancéreux dont l’auto- renouvellement des cellules souches cancéreuses, l’ini-
En savoir plus

5 En savoir plus

Rôle de la protéine tyrosine phosphatase DEP-1 dans la régulation du programme
angiogénique induit par le VEGF

Rôle de la protéine tyrosine phosphatase DEP-1 dans la régulation du programme angiogénique induit par le VEGF

with DEP-1 demonstrated that its expression increased with cell density, suggesting a function in cell contact-mediated growth inhibition (236). DEP-1 was also reported to promote breast cancer cell differentiation and the inhibition of cancer cell proliferation, indicative of a role as a tumor suppressor (172, 303, 304, 339) Accordingly, DEP-1 was identified as the gene associated with the mouse colon cancer susceptibility locus (Scc1), and is frequently deleted and mutated in human cancers (257). These growth inhibitory functions are consistent with the nature of some of its reported substrates, which include several receptor tyrosine kinases (RTKs), including the PDGF- β, HGF (Met), EGF, Ret, and VEGF (VEGFR2) receptors, as well as p120catenin, a protein involved in the regulation of cell-cell adhesion (57, 142, 153, 183, 193, 237). Our recent work in endothelial cells has revealed that DEP-1 expression is not only a negative regulator of cellular functions, but that it can positively regulate VE-cadherin-associated Src and Akt activation, and promote VEGF-mediated endothelial cell survival (57). Thus, in confluent endothelial cells stimulated with VEGF, DEP-1 promotes the association of the scaffolding adapter Gab1 with VE-cadherin complexes and the local activation of Src, allowing Gab1 tyrosine phosphorylation, its association with PI3K, and the ensuing activation of Akt and cell survival (57). A similar role for DEP-1 in SFK activation was recently reported downstream of immunoreceptors in B cells and macrophages in vivo, where ablation of the DEP-1 gene was shown to reduce Lyn kinase activation (348). In addition, the overexpression of DEP-1 in a rat thyroid cancer cell line was also shown to result in Src activation, by inducing its dephosphorylation on Y529 (240).
En savoir plus

154 En savoir plus

L'implication de la dualité fonctionnelle de la protéine p66Shc en aval des récepteurs tyrosine kinase dans la progression du cancer

L'implication de la dualité fonctionnelle de la protéine p66Shc en aval des récepteurs tyrosine kinase dans la progression du cancer

7 7 CONCLUSION Nos études ont permis de mettre en lumière la dualité fonctionnelle de p66Shc observée dans la progression du cancer, et de lui attribuer des caractéristiques tout à fait différentes de Pisoforme p52Shc. Tout d ’abord, nous sommes la première équipe à démontrer que p66Shc s’associe constitutivement aux RTK non-activés, dans le modèle du récepteur Met. Ce mode d’interaction est complètement différent de ce qui est caractérisé pour Pisoforme p52Shc, où l’interaction avec les RTK est dépendante de leur phosphorylation sur tyrosines et médiée par le domaine PTB de p52Shc (van der Geer et Pawson, 1995). De plus, l’expression de p66Shc diminue fortement l’interaction entre les RTK et la protéine adaptatrice Grb2, impliquée dans l’activation de la voie mitogénique des MAPK. Cette observation reflète le rôle antagoniste à p52Shc joué par p66Shc, proposé dans différents modèles en aval des RTK. Nous remarquons également que l’expression de Tpr-Met, la forme oncogénique du récepteur Met, induit une augmentation de l’expression de p66Shc (Figure 10). Il a été démontré que le niveau d ’expression de p66Shc est régulé par la méthylation de son promoteur (Ventura et a l, 2002) ainsi que par des stress oxydatifs (Giovannini et al., 2008; Pacini et al., 2004), mais il s’agit encore ici de la première évidence où l’activation d ’un RTK augmente l’expression de p66Shc. L ’ensemble des résultats obtenus lors de nos études de structure et de fonction démontrent que les isoformes p52Shc et p66Shc empruntent des mécanismes d ’interactions distincts en aval des RTK. Ces mécanismes seront déterminés par l’utilisation de différents mutants de p66Shc, de Grb2 et de Tpr-Met afin d ’identifier les différents domaines impliqués.
En savoir plus

102 En savoir plus

Rôle en cancérologie et ciblage du récepteur à activité tyrosine kinase PTK7

Rôle en cancérologie et ciblage du récepteur à activité tyrosine kinase PTK7

lisation WNT 1 , fondamentale pour le développement embryonnaire des vertébrés et invertébrés, est clas- siquement divisée en deux axes qui se différencient par leur dépendance ou indépendance de la protéine β-caténine. D’une part, la voie canonique WNT/β- caténine subit fréquemment des altérations pendant la tumorigenèse, en particulier dans les cancers colorec- taux (CCR) [1] . D’autre part, la voie WNT non canonique (indépendante de la β-caténine) est divisée en deux axes principaux : la voie WNT/Ca 2+ utilisant le calcium intracellulaire en tant que messager secondaire et la voie WNT/PCP (polarité cellulaire planaire) initialement décrite chez la drosophile et très conservée au cours de l’évolution, y compris chez l’homme. Les protéines impliquées dans la voie WNT/PCP et leurs complexes moléculaires associés participent au cours du déve- loppement embryonnaire à la morphogenèse tissulaire mais également à la migration et à la division cellulaire grâce à des mécanismes moléculaires encore mal com- pris. De récentes études ont pu mettre en évidence un lien entre la voie WNT/PCP et le cancer, en particulier ceux touchant le sein et le côlon où l’hyperactivation de cette voie est corrélée à un mauvais pronostic et à une résistance aux traitements [2] . Dans ces maladies, certaines cellules tumorales sont le siège d’une réacti- vation de la voie WNT qui joue un rôle déterminant dans plusieurs étapes du processus cancéreux dont l’auto- renouvellement des cellules souches cancéreuses, l’ini-
En savoir plus

5 En savoir plus

Le récepteur tyrosine kinase c-Kit - Une nouvelle cible pour les antalgiques ?

Le récepteur tyrosine kinase c-Kit - Une nouvelle cible pour les antalgiques ?

Une des cibles moléculaires de l’effet pro-algique du NGF et de l’artémine est le récepteur TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) [4-6] . En effet, il n’existe pas d’hyperalgésie secondaire à l’inflammation ni d’hyperalgésie ther- mique induites par le NGF chez les souris dont le gène TRPV1 a été invalidé [7-9] . TRPV1 est un canal ionique cationique non sélectif activé par des températures supérieures à 43°C, l’acidité et la cap- saïcine, un composé naturel trouvé dans le piment rouge [10-12] . Ce canal est présent sur les terminaisons périphéri- ques de certains nocicepteurs cutanés. Le NGF et les ligands de la famille du GDNF potentialisent l’activité de TRPV1 et bloquent sa désensibilisation progressive ou tachyphylaxie, lors d’une activation répétée. Si les mécanismes intracellulai- res de régulation de l’expression de TRPV1 par le NGF sont encore mal compris et très controversés, des travaux récents indi- quent que l’activation de la PI3-kinase et des voies MAP kinases par TrkA entraîne la phosphorylation de TRPV1 favorisant
En savoir plus

3 En savoir plus

Adaptation conjointe des racines à l’inondation et aux nutriments du sol - Rôle d’une protéine kinase de type MAP3K

Adaptation conjointe des racines à l’inondation et aux nutriments du sol - Rôle d’une protéine kinase de type MAP3K

protéine RAP2.12 est plus faible chez les mutants hcr1 que chez des plantes sau- vages (Col-0). Par ailleurs, le domaine kinase d’HCR1 est capable de phos- phoryler RAP2.12 in vitro. Des plantes transgéniques sur-exprimant RAP2.12 montrent, par rapport à des plantes sau- vages Col-0, un phénotype opposé à celui de plantes hcr1, c’est-à-dire une réduc- tion de Lp r , spécifiquement en conditions

3 En savoir plus

Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), un concept et une abréviation en devenir

Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), un concept et une abréviation en devenir

identique au macrophage colony-stimu- lating factor receptor) et PDGFR (plate- let-derived growth factor receptor), a été décrit à de multiples reprises dans la lit- térature comme présentant des altéra- tions de type « gain de fonction » dans les LAM. La mutation la plus souvent retrou- vée (entre 25 et 30 % des cas selon les études) dans le récepteur FLT3 est une duplication interne en tandem (ITD) d’une séquence palindromique présente dans la région juxta-membranaire du récepteur (codons 591 à 601). Ces dupli- cations peuvent parfois être accompa- gnées de l’ajout de courtes séquences sans rapport avec FLT3, et sans décalage du cadre de lecture. Plus récemment, un second type de mutation activatrice de FLT3 était identifié (environ 7 % des patients) au niveau de la boucle d’acti- vation du domaine kinase impliquant un acide aspartique en position 835. Ce résidu est homologue à l’Asp 816 du récep- teur Kit affecté dans les mastocytoses systémiques et conférant également aux cellules hématopoïétiques un phénotype de cellule transformée. Les deux types de mutations FLT3 ITD et FLT3 D835 conduisent à la dimérisation, l’activation et l’auto- phosphorylation du récepteur, en l’ab- sence même de la fixation de son ligand (FL, ligand de FLT3). Cette altération se traduit par une activité tyrosine kinase constitutive et une activation des voies classiques de signalisation de FLT3. Ce sont les voies PI3Kinase/AKT, PLC γ, STAT5 et les voies Ras/Erk Kinases qui sont mises en jeu dans la signalisation de ce récep- teur. Plus récemment, on a montré que la reconstitution de souris avec des cellules
En savoir plus

3 En savoir plus

Etude mécanistique de la biosynthèse des centres fer-soufre chez Escherichia coli : quel rôle pour la protéine SufA ?

Etude mécanistique de la biosynthèse des centres fer-soufre chez Escherichia coli : quel rôle pour la protéine SufA ?

D’autres études ont montré que le transfert du cluster passait tout d’abord par la formation d’un complexe entre la protéine « scaffold » et la protéine cible. Ceci a été observé dans plusieurs cas, SufA et la biotine synthase (BioB) (Ollagnier-de-Choudens et al., 2004), IscA et la ferrédoxine (Fdx) (Ollagnier-de-Choudens et al., 2001), Isu et Fdx (Wu et al., 2002c) ainsi que Isa et Fdx (Wu et al., 2002a), et en utilisant différentes techniques (chromatographie d’affinité et cross-linking). On peut remarquer qu’on ne dispose pas d’exemple d’interaction d’une protéine scaffold avec une protéine cible de type [3Fe-4S]. Les expériences effectuées au laboratoire avec la protéine holo-SufA et la biotine synthase comme protéine acceptrice ont permis de mettre en évidence que le complexe formé entre les deux protéines est basé sur des interactions non covalentes et semble mettre en jeu uniquement la protéine « scaffold » sous forme holo et la protéine cible sous forme apo (Ollagnier-de- Choudens et al., 2004). En effet, aucun complexe ne se forme si la protéine cible contient déjà un centre [Fe-S], ou lorsqu’ apoSufA est incubée avec apoBioB, ou encore si holoSufA est incubée avec holoBioB. Ceci suggère que la présence du cluster au sein des protéines contrôle leur association. De plus, des études cinétiques ont révélé que la formation du complexe entre SufA et BioB était un processus rapide, tout comme le transfert du cluster, qui se produisent en quelques minutes. Par contre, la dissociation du complexe, aboutissant à la forme active libre de holoBioB est une étape lente (k = 0.03 min -1 ).
En savoir plus

279 En savoir plus

The Fer tyrosine kinase regulates interactions of Rho GDP-Dissociation Inhibitor α with the small GTPase Rac.

The Fer tyrosine kinase regulates interactions of Rho GDP-Dissociation Inhibitor α with the small GTPase Rac.

Tyrosine phosphorylation of signal transduction pro- teins in the absence of an oncogenic, constitutively acti- vated tyrosine kinase may be difficult to detect due to the transient nature of the phosphorylation and the activity of phosphatases. Wang et al. reported that per- vanadate treatment allows detection of phosphorylation on RhoGDIa because this inhibits protein-tyrosine phosphatases and traps proteins in their tyrosine-phos- phorylated form [13]. Next, we examined if pervanadate would further activate Fer and increase RhoGDIa tyro- sine phosphorylation. As shown in Figure 3A, when cells co-expressing RhoGDIa and Fer were exposed to pervanadate for 5 minutes, a marked increase in tyrosine phosphorylation was seen both in Fer and RhoGDIa proteins (Figure 3A). The N-terminal regulatory domain of RhoGDI binds to the switch region of Rac whereas the C-terminal end adopts a conformation that accom- modates the hydrophobic tail of Rac [6]. To examine which domain interacts with Fer, we expressed the N- and C-terminus of RhoGDIa as Xpress-tagged pro- teins, together with Fer, and immunoprecipitated each fragment of RhoGDIa with Xpress antibodies. We could not detect a clear interaction of the N-terminal end with Fer (data not shown). As shown in Figure 3B (RhoGDIa-CT + Fer), in immunoprecipitates with the C-terminal end of RhoGDIa and in the presence of per- vanadate, we recovered tyrosine-phosphorylated Fer. Moreover, this domain of RhoGDIa also was tyrosine phosphorylated (Figure 3B). This indicates that Fer interacts with and tyrosine phosphorylates residues in the part of RhoGDIa that includes the domain that binds to the C-terminal end of Rac. We were also able to demonstrate that endogenous RhoGDIa was phos- phorylated on tyrosine in response to pervanadate, which activates Fer in RBL-2H3 cells (Figure 3C).
En savoir plus

8 En savoir plus

Rôle de NF-kappaB dans la progression du cancer de la prostate : études clinicopathologiques et moléculaires

Rôle de NF-kappaB dans la progression du cancer de la prostate : études clinicopathologiques et moléculaires

Par exemple, dans les souris TRAMP [95] ou PTEN -I- (prostate-spécifique; t 106]), la sur-activation de la voie NF-KB classique pourrait accélérer l’acquisition du phénotype androgéno-in[r]

241 En savoir plus

en
                                                                    fr

en fr Role of cholesterol and LXRs nuclear receptors in prostate cancer Rôle du cholestérol et des récepteurs nucléaires LXRs dans le cancer de la prostate

Molecular mechanism resulting from chronic cell exposition to high levels of circulating cholesterol in vivo remains elusive. Here, we took the advantage of the lxr-/- mice model exhibiting genetic susceptibility for cholesterol accumulation in prostate. We observed that lxr-/- mice fed a high cholesterol diet develop neoplasic epithelium with a strong dysplasia and harbor a transcriptome signature of prostate cancer. In these mice, correlation analysis showed that the downregulation of tumor suppressor genes nkx3.1 and msmb are closely coregulated with the overexpression of ezh2. In human, the histone methyltransferase EZH2 was scored as the most significant up-regulated gene in metastatic prostate cancer (23). Functional studies allow to consider EZH2 as an oncogene like protein that alters the genomic expression program by chromatin hypersilencing. Indeed, ezh2 overexpression induces cell proliferation and enhances tumor growth in vitro (23, 24). Conversely, inhibition of EZH2 blocks cell cycle, reduces tumor growth and decreases metastasis formation (23, 25). Msmb and nkx3.1 promoters are known to be directly targeted by EZH2 (26, 27). NKX3.1 was extensively studied in prostate cancer since it was identified in locus 8p21, a chromosomic region frequently deleted in prostate carcinoma (28). Invalidation of nkx3.1 is sufficient to induce prostatic intraneoplasia in mouse (29) demonstrating its crucial role of tumor suppressor gene. Msmb encodes the prostatic secretory protein of 94 amino acids (PSP94) that is secreted in prostate lumen and functions as a suppressor of tumor growth and metastasis (26). Altogether, these data strongly support that ezh2 overexpression could be the primum movens of hyperproliferation induction observed in prostate cells of lxr-/- mice or in PC3 cells exposed to LDL, in part
En savoir plus

401 En savoir plus

La protéine kinase CK2, une enzyme qui cultive la différence

La protéine kinase CK2, une enzyme qui cultive la différence

REVUES SYNTHÈSE Figure 4. Implication de la protéine kinase CK2 dans la survie cellulaire. Lors d’une réponse inflammatoire, la protéine inhibitrice I κ B, qui maintient normalement dans le cytoplasme le facteur de transcription NF- κ B sous une forme inac- tive, est dégradée. La CK2 fait partie des kinases qui règlent la dégradation de I κ B et stimulent l’activité transcrip- tionnelle de NF- κ B. La voie de signalisation dépendante du ligand Wnt-1 contribue à l’augmentation de la survie cel- lulaire en bloquant l’apoptose [30] . La CK2, présente dans un complexe contenant, entre autres, la protéine Dsh et la β -caténine, participe à la transduction du signal Wnt-1. La phosphorylation de la β -caténine par CK2 stimule sa translocation nucléaire et règle l’expression de gènes dont les produits protéiques sont impliqués dans la survie cel- lulaire [31] . Lors de l’activation du récepteur Fas, la protéine pro-apoptotique Bid doit être clivée par la caspase-8 pour permettre la libération du cytochrome C [36] . La phosphorylation de Bid par la CK2 sur un site proche du site de coupure de la caspase-8 la rend résistante à cette protéolyse activatrice [37] . La phosphorylation par CK2 de la pro- téine ARC, protéine inhibitrice de la caspase-8, cible cette protéine dans la mitochondrie et permet ainsi son interac- tion avec la caspase [38] . De façon similaire, l’activation du récepteur Fas déclenche la protéolyse du facteur de transcription Max par la caspase 5. Là encore, la phosphorylation de Max par la CK2 rend ce facteur de transcription résistant à cette protéolyse [39] . La PI3K est nécessaire et suffisante pour protéger les cellules de l’apoptose. Le pro- duit du gène suppresseur de tumeur PTEN antagonise l’action anti-apoptotique de la PI3K [33] . La phosphorylation de PTEN par CK2 entraîne une inhibition de son activité phosphatase [34] . TNF α : tumor necrosis factor α ; FRZ: récep- teur frizzled; Dsh: dishevelled; GSK3 β : glycogen synthase kinase 3 β ; Fas L: Fas ligand; Fas R: récépteur de Fas L; PI3K: phosphatidylinositol 3-kinase; Cyt C: cytochrome C; PKB: protéine kinase B, IKK: I κ B-kinase.
En savoir plus

8 En savoir plus

Inhibition du transport des analogues nucléosidiques par l'inhibiteur de tyrosine kinase nilotinib

Inhibition du transport des analogues nucléosidiques par l'inhibiteur de tyrosine kinase nilotinib

1.3 Le cancer et les inhibiteurs de kinases Au niveau cellulaire, les processus biologiques qui contrôlent la croissance, la prolifération, la survie et la mort cellulaire, se font par des cascades de signalisations importantes. Ces cascades consistent en plusieurs transferts d’un groupe phosphate d’une molécule d’ATP à une protéine et ce, sur environ 518 protéines tyrosine-kinase chez l’humain. Ces protéines tyrosine-kinase sont des récepteurs de la membrane plasmique ou des protéines intracellulaires qui transmettent un signal reçu du milieu extracellulaire aux différentes cibles situés dans le cytoplasme ou le noyau [10]. Plusieurs dérégulations dans les fonctions de ces enzymes, tel que l’activation constitutive provoquée par des mutations qui favorisent la conformation active de la protéine ou amènent à sa surexpression, sont associée à des maladies immunologique, neurologique, métabolique, infectieuse et aussi à la cancérogenèse. C’est le cas de la protéine BCR-ABL (figure 2), responsable de LMC [10-12].
En savoir plus

49 En savoir plus

Show all 8935 documents...

Sujets connexes