Haut PDF La régulation transcriptionnelle de Neuroligine-1 par les facteurs de transcription de l’horloge

La régulation transcriptionnelle de Neuroligine-1 par les facteurs de transcription de l’horloge

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nécessaire. Ceci suggère que BMAL2 ne ferait possiblement pas partie des facteurs de transcription majeurs impliqués dans l’expression du gène Nlgn1. 4.4 Effet de GSK3β sur la régulation de Neuroligine-1 Les modifications post-traductionnelles, en particulier la phosphorylation, sont importantes pour contrôler la fonction, la localisation cellulaire, et la dégradation des protéines de l’horloge (Dardente et Cermakian, 2007). Il a été montré que GSK3β phosphoryle des éléments de l’horloge tels que BMAL1, CRY2, PER2, et REV-ERBα, ce qui mène à différentes conséquences, incluant la dégradation de BMAL1 et CRY2 (Harada et al., 2005; Sahar et al., 2010), la translocation nucléaire de PER2 (Iitaka et al., 2005), ou encore la stabilisation de REV-ERBα (Yin et al., 2006). Aussi, la longueur du rythme circadien intrinsèque de l’activité locomotrice est significativement augmentée chez des souris où GSK3β est génétiquement diminuée (Lavoie et al., 2013). Puisque ces données suggèrent un rôle modulateur de GSK3β sur l’activité des protéines de l’horloge, nous avons testé l’impact de cette kinase sur l’activation transcriptionnelle de Nlgn1 par le dimère CLOCK/BMAL1. Nous avons utilisé deux formes de GSK3β : une forme sauvage (GSK3β WT) et une forme mutée (GSK3β S9A), où la sérine-9 est remplacée par une alanine, ce qui la rend constitutivement active, puisque la phosphorylation de la sérine-9 inhibe l’activité kinase de GSK3β (Stambolic et Woodgett, 1994; Beaulieu, 2012).
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Régulation transcriptionnelle du gène HSPG2 codant pour Perlecan et son implication dans l’ostéoarthrite

Régulation transcriptionnelle du gène HSPG2 codant pour Perlecan et son implication dans l’ostéoarthrite

1.4 La famille des Pitx Pitx signifie «pituitary homeobox transcription factor» (Lanctot et al., 1999; Picard et al., 2007). La famille des Pitx comporte trois membres soit, Pitx1, Pitx2 et Pitx3 (Lanctot et al., 1999; Picard et al., 2007). Les membres de cette famille ont des propriétés transcriptionnelles similaires et reconnaissent la séquence consensus TAATCC et TAAGCC qu’ils lient sous forme de monomère (Kolfschoten et al., 2005; Lamonerie et al., 1996) mais leur patron d’expression et leurs rôles dans le développement sont différents (Drouin et al., 1998a; Drouin et al., 1998b). En effet, tandis que Pitx1 est exprimé, durant le développement, au niveau des membres inférieurs et de la mandibule et qu’il joue un rôle important dans le développement squelettique, Pitx2 est exprimé seulement du côté gauche au niveau des membres inférieurs et est impliqué dans le développement asymétrique de certain organe comme le cœur, l’estomac et l’intestin (Lanctot et al., 1999; Ryan et al., 1998). Puisqu’il y a chevauchement d’expression de Pitx1 et Pitx2 au niveau du membre inférieur gauche, il serait vraisemblable que ce soit pour cette raison que ce membre est moins atteint lors d’une inactivation du gène pitx1 (Lanctot et al., 1999). Pitx3 est, quant à lui, impliqué dans le développement oculaire (Semina et al., 1998; Shi et al., 2005) et joue un rôle aussi au niveau du mésencéphale pour le maintien des neurones dopaminergiques (Ardayfio et al.; Hwang et al., 2009). Une mutation de Pitx3, que ce soit par une insertion qui produit un changement du cadre de lecture (frame shift) ou encore par la substitution d’une sérine par une asparagine, conduit au développement de cataractes (Semina et al., 1998). Ces facteurs de transcription, lors de leur liaison au site consensus TAATCC, peuvent entraîner une activation de la transcription (Drouin et al., 1998a; Drouin et al., 1998b; Lanctot et al., 1997) ou une répression de la transcription (Lopez et al., 2000) en fonction du contexte du promoteur.
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Rôle inattendu des IAP dans la régulation transcriptionnelle

Rôle inattendu des IAP dans la régulation transcriptionnelle

de type K63 1 . Dans une étude publiée en 2014 [6] , Harikumar et al. avaient montré que cIAP2 associé à la sphingo- sine-1-phosphate était responsable de la conjugaison de chaînes d’ubiquitines de type K63 sur IRF1 en réponse à une stimulation de cellules astrocytaires par l’interleukine-1 (IL-1). Cette ubi- quitinylation induit l’activation d’IRF1 et l’expression des chimiokines CXCL10 (C-X-C motif chemokine 10) et CCL5 (chemokine [C-C motif] ligand 5), permettant le recrutement de cellules mononucléées sur le site d’une infec- tion. HIF1α appartient, quant à lui, à une famille de facteurs de transcription permettant une adaptation des cel- lules à des conditions de stress comme l’hypoxie. Son accumulation dans le
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Participation à l'étude de la régulation transcriptionnelle des gènes de Plasmodium falciparum lors du cycle érythrocytaire. Caractérisation de facteurs nucléaires des familles Myb et HMGB.

Participation à l'étude de la régulation transcriptionnelle des gènes de Plasmodium falciparum lors du cycle érythrocytaire. Caractérisation de facteurs nucléaires des familles Myb et HMGB.

The Plasmodium genes were selected for their homology to known proteins previously described in eukaryotes to be involved in genetic regulation from DNA to proteins. Indeed, glass slides were printed with PCR fragments coming from genes encoding putative kinases controlling signal transduction and cell cycle, proteins involved in replication (DNA polymerases, DNA topoisomerases and helicases), proteins involved in general transcription machi- nery (TATA binding protein, small nuclear ribonucleopro- tein, RNA polymerases), transcription factors (TFs) (such as three members of the Myb family, two members of the HMG family and several proteins encompassing zinc finger domains), as well as proteins involved in the stability and the structure of mRNA (ribosomal RNA methylases, helicases), in translation (initiation and elongation factors), and in chromatin remodeling (histone deacetylase, nucleo- some assembly protein). Several of these proteins have already been described in the literature, others annotated in databases such as PlasmoDB ( www.plasmodb.org ) or annotated by our group among which putative transcription factors and kinases. For DNA printing, several negative controls were used among which pflsa1 only expressed during exo-erythrocytic cycle, unrelated genes as human gamma IFN and HIV-1 gp120 envelope protein, empty plasmid vector used to clone each PCR product and mouse or human genomic DNA. Several Plasmodium genes reported to be expressed during asexual erythrocytic cycle, among which hsp70 (PF08_0054), H2A (MAL6P1.249) and
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Mécanismes de régulation de la balance prolifération/différenciation érythroïde par les facteurs de transcription GATA-1, FOG-1, E2F et la voie de signalisation Akt

Mécanismes de régulation de la balance prolifération/différenciation érythroïde par les facteurs de transcription GATA-1, FOG-1, E2F et la voie de signalisation Akt

Enfin, deux études, dont une du laboratoire, ont montré que GATA-1 est phosphorylée sur la Ser310 par la kinase Akt en réponse à la signalisation induite par l’Epo, et que cette phosphorylation semble importante pour la différenciation érythroïde (Kadri et al., 2005; Zhao et al., 2006). La première étude montre que dans les cellules érythroïdes, cette phosphorylation spécifique est nécessaire à l’activation transcriptionnelle du promoteur de TIMP-1 (tissue inhibitor of matrix metalloproteinase), induit au cours de la différenciation érythroïde, par GATA-1 (Kadri et al., 2005). Ce mécanisme peut être reproduit dans des cellules non érythroïdes par transfection des différents partenaires moléculaires impliqués, conduisant à l’expression du gène TIMP-1 endogène habituellement silencieux. De plus, la sécrétion de TIMP-1 est fortement réduite dans les cellules érythroïdes de foie fœtal de souris Knock-In homozygotes pour le gène gata-1 S310A codant un mutant de GATA-1 non phosphorylable sur la Ser310. De plus, l’expression de ce mutant dans la lignée G1E induit une diminution de la transcription des gènes β-major et Alas2 par rapport à la protéine sauvage (Zhao et al., 2006). La phosphorylation sur la Ser310 semble donc être importante pour l’activité transcriptionnelle de GATA-1. Cependant, les promoteurs érythroïdes de la glycophorine B et de Gfi-1b ne sont pas dépendants de la phosphorylation de GATA-1 sur la Ser310. La phosphorylation de GATA-1 sur la Ser310 n’est donc pas essentielle à l’expression de tous les gènes érythroïdes mais cible une voie qui régule une partie de ces gènes (Kadri et al., 2005). Par ailleurs, l’expression de GATA-1 S310A dans la lignée G1E diminue le taux d’hémoglobinisation de plus de 50% comparé à la protéine GATA-1 sauvage (Kadri et al., 2005). La mutation de la Ser310 bloque également la différenciation érythroïde des progéniteurs de foie fœtal murin (Zhao et al., 2006). La phosphorylation sur la Ser310 semble donc être importante pour la différenciation érythroïde in
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La régulation transcriptionnelle dépendant de l'éthylène. Caractérisation fonctionnelle d'un cofacteur transcriptionnel du type MBF1 et d'un facteur de transcription de la famille des ERF chez la tomate.

La régulation transcriptionnelle dépendant de l'éthylène. Caractérisation fonctionnelle d'un cofacteur transcriptionnel du type MBF1 et d'un facteur de transcription de la famille des ERF chez la tomate.

germination, la maturation des fruits et la réponse aux stress biotiques et abiotiques. L’éthylène exerce ses effets physiologiques en modulant l’expression de gènes cibles par l’intermédiaire des facteurs de transcription. De ce fait, la caractérisation des facteurs de transcription associés à la réponse à l’éthylène est une étape fondamentale pour la compréhension des processus régulés physiologiques régulés par cette hormone. Ce travail décrit l’isolement et la caractérisation fonctionnelle de la famille de coactivateurs transcriptionnels de type MBF1 (Multiproteine Bridging Factor 1) et d’un facteur de transcription de la famille des ERF (Ethylene Response Factor) chez la tomate. Notre étude montre que la famille des MBF1 chez la tomate comprend quatre gènes (LeMBF1a, LeMBF1b, LeMBF1c et LeMBF1/ER24) qui sont tous capables de complémenter un mutant de la levure indiquant qu’il y a une parfaite conservation fonctionnelle de ces gènes de la levure aux plantes supérieures. Les études d’expression révèlent un profil spécifique pour ER24 qui est fortement exprimé en réponse à l’éthylène, au cours de la maturation des fruits et en réponse à différents stress abiotiques. Le criblage par double-hybride de la levure a permis d’identifier plusieurs partenaires des protéines MBF1 chez la tomate parmi lesquels des protéines associées à la maturation et aux stress abiotiques. La surexpression du gène LeMBF1/ER24 chez Arabidopsis confère une tolérance au stress thermique. Par ailleurs, nous avons isolé et caractérisé le gène LeERF2 de la tomate qui appartient à la grande famille des ERF (Ethylene Response Factor) codant pour des facteurs de transcription spécifiques aux plantes. L’expression du gène LeERF2 est induite durant la maturation des fruits et en réponse à la blessure. La surexpression de ce gène dans la tomate induit une germination précoce des graines et affecte la formation du crochet apical, un processus de développement régulé par l’éthylène. L’expression du gène de la mannanase2, un marqueur de la germination, est fortement induite dans les graines transgéniques sur-exprimant le gène LeERF2 suggèrant que LeERF2 stimule la germination à travers l’induction de ce gène. Ce travail a permis d’identifier de nouveaux acteurs de la régulation transcriptionnelle associée à l’action de l’éthylène et d’apporter un nouvel éclairage sur le mode d’action de cette hormone.
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La régulation de la transcription dans les cellules cancéreuses

La régulation de la transcription dans les cellules cancéreuses

1. Les thérapies transcriptionnelles Les facteurs de transcription sont le point convergent de signalisations oncogéniques, et une expression génique globale aberrante est une caractéristique principale du cancer. Les cellules transformées développent souvent une dépendance vis-à-vis de ces nouveaux programmes d’expression. La transcription est traditionnellement considérée comme non-traitable, mais des agents thérapeutiques se développent progressivement et rapidement pour altérer par exemple les interactions protéiques, la fixation de l’ADN par les facteurs de transcription ou encore pour corriger des modifications épigénétiques 222 . La détermination des facteurs de transcription, qui contrôlent un programme d’expression aberrant, est donc cruciale pour le potentiel thérapeutique de ces agents (Figure 4). Ces derniers peuvent faire de la compétition avec les facteurs de transcription pour lier l’ADN à certains locus bien précis, ou encore mimer un élément de régulation et fonctionner comme un piège ou une éponge à facteurs de transcription. Les co-régulateurs ont souvent des activités enzymatiques qui peuvent être la cible de molécules chimiques, ayant le pouvoir de moduler ainsi bien les actions d’édition comme d’interprétation de la chromatine, et ainsi de déstabiliser ou bien de stabiliser la structure chromatinienne qui entoure un gène ou un groupe de gènes, pouvant ainsi modifier le comportement d’une cellule cancéreuse. Une autre stratégie thérapeutique est de cibler des acteurs généraux de la régulation transcriptionnelle. Par exemple, un inhibiteur de CDK7 a montré une régression du SCLC (Small Cells Lung Cancer) 223 .
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Étude de la régulation transcriptionnelle du gène Indian Hedgehog et de son rôle dans l'ostéoarthrose

Étude de la régulation transcriptionnelle du gène Indian Hedgehog et de son rôle dans l'ostéoarthrose

Le mutant M1 contient une mutation sur le brin sens de deux nucléotides consécutifs sur le site consensus pour STAT (TT→AA) mais ne modifie pas théoriquement la liaison du facteur NFAT1 au site présent sur le brin anti-sens. Le mutant M2 contient une mutation de deux nucléotides sur le brin anti-sens, un nucléotide à chaque extrémité du site consensus NFAT1 (TTTCC→GTTCG). L’activité luciférase du mutant M1 de la construction ‒1331/+119 est 4,5 fois plus grande que l’activité de la construction ‒1331/+119 non mutée et celle du mutant M2 l’est 2 fois plus. STAT1 est connu pour être un activateur transcriptionnel, donc la perte de liaison de ce facteur ne semble pas être la raison de cette forte activation. Néanmoins, il est probable que cette activation soit plutôt due aux mutations qui abolissent certains sites ou créent de nouveaux sites de liaison pour d’autres facteurs de transcription. Une analyse in silico a permis de déterminer des sites pour quelques facteurs potentiels tels que c/EBPα, ZIC1, 2 et 3 (Zinc finger protein 1/2/3) capables d’activer la transcription de gènes et la perte du site de liaison du facteur répresseur GABPα. Le mutant M2 montre aussi une activation plus forte que celle de la construction ‒1331/+119. La perte du site de liaison du facteur répresseur NFAT1 dans le mutant M2 pourrait expliquer l’activation observée ainsi que la disparition de sites putatifs pour des répresseurs comme YY1. La création de nouveaux sites pour des régulateurs positifs comme cMyb (v-Myb myeloblastosis viral oncogene homolog), AP2α (Activating
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Contribution à l'étude de la régulation transcriptionnelle lors du cylce érythrocytaire de Plasmodium falciparum par l'analyse bioinformatique des acteurs de cette régulation

Contribution à l'étude de la régulation transcriptionnelle lors du cylce érythrocytaire de Plasmodium falciparum par l'analyse bioinformatique des acteurs de cette régulation

I.3 - Les facteurs PfHMGB sont des facteurs architecturaux Il existe dans la superfamille HMGB (i) des facteurs de transcription classiques qui se fixent à l’ADN en reconnaissant une séquence précise, tels que les facteurs de transcription des cellules T TCF1 et LEF1, les protéines de typage sexuel MATa et MAT α de diverses levures, le facteur SRY du déterminisme du sexe chez les mammifères ainsi que les nombreuses protéines SOX, et (ii) des protéines non-histones ou protéines HMGB classiques qui jouent probablement un rôle fonctionnel et structural dans la chromatine [35, 53, 227, 278, 289, 343, 415] et donc lors de la transcription ou la réplication de l’ADN [318]. Ces facteurs se fixent à l’ADN au niveau du petit sillon, sont capables de se fixer à de l’ADN simple ou double brin ainsi qu’à des structures d’ADN non conventionnelles comme de l’ADN modifié par le cis-platine [32, 110, 305], de l’ADN cruciforme [30] ou encore des jonctions entre ADN de forme B et de forme Z [158] (Figure 6c). Ces facteurs sont capables de courber l’ADN ; cette courbure semblerait faciliter la formation de complexes nucléoprotéiques importants ce qui suggère que les protéines auraient un rôle architectural dans l’assemblage de ces complexes. C’est pourquoi ils sont appelés « facteurs architecturaux». D’autres membres de cette superfamille tels que le facteur de transcription mitochondrial mtTF1 (mitochondrial transcription factor 1), le facteur de transcription nucléolaire UBF (upstream binding factor), la protéine SSRP1 (structure specific recognition protein) et les protéines non-histones nucléaires de levure NHP (non-histone protein) 6A & 6B présentent aussi une spécificité de séquence très faible et sont capables de reconnaître des motifs structuraux dans l’ADN.
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La régulation transcriptionnelle de l'expression génique dans le fruit de tomate : caractérisation fonctionnelle de promoteurs fruit-spécifiques et d'un co-facteur de la transcription de type MBF1

La régulation transcriptionnelle de l'expression génique dans le fruit de tomate : caractérisation fonctionnelle de promoteurs fruit-spécifiques et d'un co-facteur de la transcription de type MBF1

17 2-1 Définition générale La transcription est le processus de copie du matériel génétique ADN en ARN (figure I-6). Chez les procaryotes une seule ARN polymérase-ADN dépendante effectue la transcription pour tous les types d'ARN, tandis que chez les eucaryotes, trois ARN polymérases (ARNpol) interviennent : l'ARNpol I pour les ARN ribosomiques transcrits dans le nucléole (28S, 18S et 5,8S), l'ARNpol II pour les ARN messagers (ARNm), et l'ARNpol III pour les petits ARN (ARNt, ARNr 5S, ARNsn). Le mécanisme de la transcription est divisé en trois grandes étapes : l’initiation (synthèse des premiers nucléotides), l’élongation (allongement de la chaîne d’ARN) et la terminaison (libération du pré-ARN messager, et départ de la machinerie de transcription de l’ADN). C’est principalement l’étape d’initiation de la transcription des gènes qui s’avère primordiale pour le choix des gènes à transcrire au cours des différents processus cellulaires, elle constitue donc une étape clé pour la régulation de l’expression des gènes. En effet, tout l'ADN n'est pas transcrit, seules les régions codantes le sont et le choix des gènes à transcrire se fait selon le stade de développement, le type cellulaire et l'environnement de la cellule. Et c’est au cours de l’initiation de la transcription que ces régulations spatiales, temporelles et environnementales vont se mettre en place. Dès lors, différents acteurs interviennent pour déterminer à quel endroit et dans quelles conditions une région d'ADN doit commencer à être transcrite. Ce rôle est assuré par les promoteurs et les facteurs régulateurs de la transcription.
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Rôle de l’enzyme PAS kinase dans la régulation du facteur de transcription PDX-1 dans la cellule bêta pancréatique

Rôle de l’enzyme PAS kinase dans la régulation du facteur de transcription PDX-1 dans la cellule bêta pancréatique

12 Les facteurs environnementaux Le développement du diabète de type 2 chez un individu génétiquement susceptible dépend tout de même de facteurs environnementaux tels l’âge, le sexe, l’alimentation et la cigarette. Il existe clairement une corrélation positive entre le diabète de type 2 et le manque d’exercice physique ainsi que l’obésité et l’alimentation riche en calories (48). Ces mauvaises habitudes de vies aggravent la résistance à l’insuline et entraîne le dysfonctionnement de la cellule bêta pancréatique. Le rôle des facteurs environnementaux dans le développement du diabète de type 2 a été mis en évidence grâce aux études effectuées chez les populations nomades, et chez qui la prévalence du diabète était connue pour être minime. C’est par exemple le cas de la population d’Indiens Pima chez qui l’exposition à un nouveau style de vie, moderne et urbain, entraîne une augmentation drastique du taux d’obésité et de diabète de type 2. Ces niveaux reviennent à la normale lorsque ces personnes retournent à leurs anciennes habitudes de vie (49). Des facteurs prénataux peuvent également influencer le développement du diabète de type 2. Par exemple, un retard dans le développement utérin, un faible ou un excès de poids à la naissance ainsi que la sous ou la suralimentation de la mère peuvent affecter l’expression des gènes du nouveau-né par modifications épigénétiques. Ce sont des altérations qui affectent l’expression des gènes sans impliquer un changement dans leur séquence ADN et qui conduisent à une défaillance dans l’homéostasie du glucose (50-52).
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Régulation de la transcription par le coactivateur TFIID

Régulation de la transcription par le coactivateur TFIID

Les premiers modèles 3-D de TFIID ont été obtenus par microscopie électroni- que et ont mis en évidence une organisa- tion modulaire (Figure 1A) [6] . L’utilisa- tion d’anticorps a permis de positionner les différents TAF dans la structure de TFIID [7] . Les positions de TBP et de TAF2, tous deux impliqués dans la liaison avec le promoteur, ainsi que celle de l’extrémité amino-terminale de TAF1, qui comprend les motifs inhibiteurs TAND, ont été déterminées (Figure 1A) . Afin de mieux comprendre le rôle des activateurs de transcription, nous avons analysé par microscopie électronique des complexes formés entre TFIID et l’activateur Rap1 de la levure S. cerevisiae [8] . Nous avons identifié le site d’interaction de Rap1 sur TFIID à proximité des sous-unités TAF12 et TAF4 qui sont les partenaires d’inter- action in vitro de Rap1 (Figure 1A) . TFIID ne peut enclencher la transcription et les activateurs ne peuvent exercer leur fonction qu’en présence de TFIIA qui contribue à lever l’auto-inhibition de TBP par les séquences TAND. L’interaction de TFIID avec TFIIA, en présence de l’ADN promoteur, a également été caractérisée par microscopie électronique [8] et il apparaît que TFIIA interagit à proximité de TBP (Figure 1A) . Afin de comprendre comment TFIIA communique avec les activateurs pour stimuler la transcrip- tion, un complexe entre TFIIA, TFIID, Rap1 et l’ADN promoteur a été analysé [8] . L’analyse structurale a révélé que l’ac- tivateur Rap1 interagit directement avec
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Rôle du Liver X Receptor dans la régulation transcriptionnelle de la lipogenèse

Rôle du Liver X Receptor dans la régulation transcriptionnelle de la lipogenèse

a b s t r a c t The Liver X Receptors (LXRs) a and b and the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor a (PPAR a ) are transcription factors that belong to class II nuclear receptors. They drive the expression of genes involved in hepatic lipid homeostasis and therefore are important targets for the prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). LXRs and PPAR a are regulated by endogenous ligands, oxy- sterols and fatty acid derived molecules, respectively. In the liver, pharmacological activation of LXRs leads to the over-expression of genes involved in de novo lipogenesis, while PPAR a is critical for fatty acid catabolism in nutrient deprivation. Even if these two nuclear receptors seemed to play opposite parts, recent studies have highlighted that PPAR a also in fluence the expression of genes involved in fatty acids synthesis. In this study, we used pharmacological approaches and genetically engineered mice to investigate the cross-talk between LXRs and PPAR a in the regulation of genes responsible for lipogenesis. We first investigated the effect of T0901317 and fenofibrate, two synthetic agonists of LXRs and PPAR a , respectively. As expected, T0901317 and fenofibrate induce expression of genes involved LXR-dependent and PPAR a -dependent lipogenic responses. Considering such overlapping effect, we then tested whether LXR agonist may in fluence PPAR a driven response and vice versa. We show that the lack of PPAR a does not influence the effects of T0901317 on lipogenic genes expression. However, PPAR a deficiency prevents the up-regulation of genes involved in u -hydroxylation that are induced by the LXR agonist. In addition, over-expression of lipogenic genes in response to feno fibrate is decreased in LXR knockout mice as well as the expression of PPAR a target genes involved in fatty acid oxidation. Altogether, our work provides in vivo evidence for a central interconnection between nuclear receptors that drive hepatic lipid metabolism in response to oxysterol and fatty acids.
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Études sur la régulation transcriptionnelle de gènes de chitosanases chez les actinomycètes

Études sur la régulation transcriptionnelle de gènes de chitosanases chez les actinomycètes

Mis à part la présence de cette boîte palindromique en amont d'autres gènes codant pour des chitosanases, cette séquence a été retrouvée en amont d'un gène codant pour un régulateur de[r]

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Régulation et études de fonction de facteurs de transcription MADS-box associés à la vernalisation chez le blé (Triticum aestivum L.)

Régulation et études de fonction de facteurs de transcription MADS-box associés à la vernalisation chez le blé (Triticum aestivum L.)

En fait, des facteurs de transcription autres que FLC auraient des rôles dans la régulation de la floraison. Des études ont montré que d'autres protéines MADS-box [r]

322 En savoir plus

Régulation transcriptionnelle du gène Niemann-Pick C1 et son rôle dans la stéroïdogénèse

Régulation transcriptionnelle du gène Niemann-Pick C1 et son rôle dans la stéroïdogénèse

Troisièmement, les article 3 et 4 tentent de démontrer le rôle de la protéine NPC-1 dans la stéroïdogénèse avec l’aide de souris montrant une mutation sur le gène NPC-1 et d’élucider les[r]

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Les histones déméthylases JMJD2A et JARID1A/B dans la régulation transcriptionnelle de la prolifération cellulaire

Les histones déméthylases JMJD2A et JARID1A/B dans la régulation transcriptionnelle de la prolifération cellulaire

Cela soulève la question, si elles agissent en déméthylant H3K4me3, de comment l’activité de ces histones déméthylases est régulée. Nous observons qu’elles sont recrutées sur les gènes cibles d’E2F aussi bien lorsqu’ils sont réprimés que lorsqu’ils sont actifs. Comment leur action répressive est-elle inhibée en début de phase S lorsque les gènes cibles doivent être transcrits ? Une possibilité serait que les facteurs E2F activateurs répriment leur activité catalytique directement ou via d’autres co-régulateurs. Secombe et collaborateurs ont montré par exemple, que lorsqu’elle est en complexe avec dMyc, l’activité déméthylase de Lid2 (orthologue de JARID1A et B) est inhibée (Secombe et al, 2007). On pourrait tester l’effet de la surexpression des facteurs E2F1-3 sur la capacité de JARID1A et B à déméthyler H3K4me3 aux promoteurs des gènes cibles. Nous disposons également dans l’équipe de fibroblastes NIH3T3 ER-E2F1 qui permettent de tester l’activation par E2F1 seul, indépendamment du cycle cellulaire. Ces fibroblastes surexpriment une protéine E2F1 couplée au domaine de liaison au ligand du récepteur aux œstrogènes, muté pour ne lier que l’hydroxytamoxifène. Ainsi, en rajoutant l’hydroxytamoxifène, la protéine ER-E2F1 est transloquée dans le noyau où elle active la transcription des gènes cibles. Pour s’affranchir du cycle cellulaire, les cellules sont maintenues en quiescence par privation de sérum. Ce modèle permettrait de tester si l’activation d’E2F1 inhibe la capacité de JARID1A et B à déméthyler H3K4me3.
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Rôles des gènes Pitx dans le développement des membres postérieurs : régulation transcriptionnelle de Tbx4

Rôles des gènes Pitx dans le développement des membres postérieurs : régulation transcriptionnelle de Tbx4

Figure 8. Rote of Piix genes in Iimb bud development. A) Model for roTe Fitxl and Piix2 genes in hindlimb bud formation. The early co-expression of FIIx genes.. in the mesoderm of the ii[r]

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Étude de la relation entre les oligomères amyloïde-bêta et la protéine d'adhésion synaptique Neuroligine-1

Étude de la relation entre les oligomères amyloïde-bêta et la protéine d'adhésion synaptique Neuroligine-1

1.1.2 Symptômes et progression de la MA Les patients atteints de la MA vont traverser un processus s’échelonnant sur plusieurs années, affectant progressivement leurs capacités cognitives, mais aussi leur personnalité et leur autonomie. Le premier stade de la MA est le stade préclinique. Ce stade est très souvent asymptomatique, où les patients vont parfois rapporter certaines pertes de mémoire subjectives, sans que celles-ci affectent leur quotidien (Chong & Sahadevan, 2005; Nitrini, 2010). Il est parfois difficile de distinguer ce stade préclinique du vieillissement normal d’un individu, car souvent confondue avec d’autres maladies comme la dépression. Par contre, de plus en plus d’études démontrent que malgré l’absence de symptômes chez les patients, l’accumulation des principaux marqueurs pathologiques de la MA, en l’occurrence les protéines Aß et Tau, débutent à ce stade (Fig. 1) (Sperling et al., 2011; Strozyk, Blennow, White, & Launer, 2003; Vos et al., 2013). Ces deux protéines sont impliquées dans les processus de pertes synaptiques et de neurodégénérescence, et sont aussi fréquemment utilisées comme outils diagnostic de la MA (Haass & Selkoe, 2007; Marksteiner et al., 2007; Spires-Jones & Hyman, 2014). L’analyse du liquide cérébrospinal (LCS) d’individus au stade préclinique démontre une réduction du niveau d’Aß formé de 42 acides aminées (Aß 1-42 ), ainsi
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Contribution De La Régulation post-transcriptionnelle À L’émergence De Maladies - L’enfance De L’are

Contribution De La Régulation post-transcriptionnelle À L’émergence De Maladies - L’enfance De L’are

Figure 3. Modèle de la cinétique d’action de l’ARE du TNFa en réponse à l’activation de la voie MAP-kinase p38. A. Dans des conditions normales, l’AUBP déstabilisante TTP se fixe sur l’ARE du TNFα ce qui provoque sa dégradation. B. L’activation de la voie p38 entraîne une phosphorylation de TTP qui « libère » l’ARE du TNFα, le rendant éventuel- lement accessible à des protéines stabilisantes comme HuR. Les transcrits accumulés sont activement traduits, ce qui présuppose la levée de l’inhibition traductionnelle exercée par TIA-1/TIAR. L’activation de p38 pourrait favoriser la phosphorylation de TIA-1/TIAR. Bien que sa phosphorylation n’altère pas sa liaison à l’ARE [35] , elle pourrait modifier sa capacité à inhiber la traduction. Alternativement TIA-1/TIAR pourrait être en quantité trop faible pour réprimer la traduction de l’ensemble des molécules d’ARNm TNFα synthétisées lors de la stimulation des cellules par le LPS (lipopolysaccharide). Lorsque l’activation de la voie s’estompe, le stock de TTP -préservé de la dégradation par sa liaison à la protéine 14-3-3- est déphosphorylé et peut à nouveau fixer l’ARE entraînant une dégradation de l’ARN. La quantité de l’ARN est alors diminuée rétablissant ainsi l’équilibre stœchiométrique entre TIA-1/TIAR et sa cible ARN. C. Parallèlement à l’activation de la voie p38, IL-10, un inhibiteur clé de la réponse inflammatoire, est synthétisé. Elle exerce un effet négatif sur la traduction du TNFα en diminuant la synthèse d’HuR [42] .
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