Haut PDF Le rôle de Gas6 dans le métabolisme du glucose

Le rôle de Gas6 dans le métabolisme du glucose

Le rôle de Gas6 dans le métabolisme du glucose

L’objectif principal de ce projet de maîtrise était de déterminer si la protéine -carboxylée GAS6 influence le métabolisme du glucose via l’activation d’au moins un de ses récepteurs sur la surface de cellules sensibles à l’insuline. Des études chez l’humain suggèrent un rôle potentiel de GAS6 dans le développement de l’obésité, la résistance à l’insuline et le diabète. En ce qui concerne le diabète, les résultats de ces études sont variables, certains démontrant qu’une concentration élevée de GAS6 circulant dans le sang est associée avec la résistance à l’insuline et l’inflammation [77], tandis que d’autres montrent une faible concentration de GAS6 sanguin chez des patients nouvellement diagnostiqués avec le DT2 [120]. Chez la souris, les fonctions de GAS6 et de ses récepteurs ont été étudiées par exemple au niveau du système nerveux central [89], du système immunitaire [88], de l’apoptose et du cancer du sein [84, 93], mais très peu d’études portent sur le rôle de ces molécules au niveau du métabolisme. Il a été suggéré qu’une surexpression transgénique du récepteur Axl provoque un phénotype similaire au DT2 [123], et que la déficience en Gas6 prévient la prise de poids lorsque les souris sont sur une diète riche en gras [124]. Cependant, les mécanismes et les cellules cibles impliqués dans ce processus sont encore inconnus.
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Caractérisation du rôle du récepteur P2X7 dans le transport du glucose par les cellules épithéliales intestinales et le contrôle de la glycémie et du métabolisme

Caractérisation du rôle du récepteur P2X7 dans le transport du glucose par les cellules épithéliales intestinales et le contrôle de la glycémie et du métabolisme

5.2 Conséquences de la perte du gène P2rx7 sur la physiologie des souris 5.2.1 Effet de la perte du récepteur P2X7 sur la masse et la glycémie des souris. Nous retrouvons dans la littérature un nombre croissant de liens associant le récepteur P2X7 et certains de ces variants polymorphiques à des troubles de l’homéostasie du glucose en raison du rôle du récepteur P2X7 dans la régulation des fonctions et de la survie des cellules β du pancréas (Glas et al., 2009, Todd et al., 2015, Vieira et al., 2016), ou encore à des problèmes métaboliques liés à l’accumulation et la distribution anormales de tissu adipeux dans les souris P2rx7 -/- et à la sécrétion de cytokines par les adipocytes induite par l’activation du récepteur P2X7 qui pourraient favoriser la résistance à l’insuline (Madec et al., 2011, Beaucage et al., 2014). Les travaux présentés au chapitre I et à la figure 8 de la présente thèse ont mis en évidence un nouveau rôle potentiel du récepteur P2X7 dans le métabolisme du glucose en modulant la translocation du transporteur de glucose GLUT2 au domaine apical de la membrane plasmique suivant son activation. À la lumière de ces résultats, nous avons donc jugé pertinent d’étudier si les souris P2rx7 -/- seraient plus susceptibles de développer des désordres métaboliques liés à une possible hyperglycémie. Pour valider cette hypothèse, nous avons dans un premier temps suivi la croissance de 6 souris mâles contrôles et 8 souris mâles P2rx7 -/- pendant une période de 20 semaines durant laquelle nous avons mesuré la masse corporelle totale de chacune des souris une fois par semaine à la même heure (Fig. 10A). Nous observons une différence significative des masses entre nos mâles P2rx7 -/- et nos souris mâles contrôles dès la 3 e semaine de vie avec en moyenne une différence de 1,8 g (11.9 g pour les mutants contre 10,1 g pour les contrôles). Cette différence est plus grande avec le temps puisqu’à 20 semaines, il y a 7,2 g de différence entre nos deux cohortes de souris (39,3 g en moyenne pour les souris mâles P2rx7 -/- contre 32,1 g en moyenne pour les souris mâles contrôles). Ces résultats suggèrent que la perte du récepteur P2X7 chez les souris mâles conduit à une prise de poids plus importante que les souris mâles contrôles.
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Rôle du métabolisme du glucose dans le phénotype tumoral hépatocytaire

Rôle du métabolisme du glucose dans le phénotype tumoral hépatocytaire

dont elles sont issues. Nous avons ainsi pu, par comparaison avec les Hepa1-6, démontrer que le potentiel tumorigénique des Dt81Hepa1-6 reposait en partie sur leur forte dépendance au glucose environnant mais également sur leur capacité à pouvoir utiliser leur réserve en acides gras en l'absence de glucose. En ciblant cette reprogrammation métabolique par ajout d'oxamate de sodium, un inhibiteur du lactate déshydrogénase (LDH), nous avons non seulement pu mettre en évidence une diminution significative de leur tumorigénicité mais aussi observer une mortalité accrue lorsque couplé au cisplatinium (CP). De plus, nous avons mis en évidence une association entre la surexpression de gènes glycolytiques et le pronostic clinique de patients atteints de CHC : ceci nous a amené à envisager la possibilité de pouvoir combiner des agents ciblant le métabolisme de ces cellules à des agents de chimiothérapie conventionnels dans le traitement du CHC. L'analyse métabolomique nous a également permis de constater qu'outre cette aptitude à pouvoir efficacement s'adapter à leur microenvironnement, les cellules issues d'hépatocarcinome mettaient en place une réelle stratégie métabolique en sollicitant préférentiellement certaines voies métaboliques par rapport à d'autres. Nous avons ainsi pu établir une signature métabolique visant à démontrer que, de l'in vitro vers l'in vivo en passant par l'humain, les voies de la glycolyse et de la réponse liée à l'hypoxie étaient essentielles au maintien de la tumorigénicité des cellules d'hépatocarcinome.
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Rôle de la vasopressine dans les troubles du métabolisme glucidique : possible impact dans le développement du diabète

Rôle de la vasopressine dans les troubles du métabolisme glucidique : possible impact dans le développement du diabète

Page | 77 néoglucogénèse à partir du lactate, du pyruvate et du glycérol et empêche la synthèse de glycogène, chez le rat à jeun. Ils ont aussi démontré que les effets de la vasopressine sont identiques à ceux du glucagon et s’effectue pour des concentrations plasmatiques du même ordre de grandeur (environ 100 pg.ml -1 ). Comme pour le glucagon, le foie est plus sensible à la vasopressine chez le rat à jeun que chez le rat nourri. Ces auteurs, ainsi que d’autres, ont également montré que la stimulation de la glycogénolyse hépatique passe par une augmentation de l’activation de la glycogène phosphorylase et une inhibition de l’activité de la glycogène synthase (Keppens S. et de Wulf H., 1975 ; Hems D.A. et al, 1975, 1976). En l’absence de connaissances sur les récepteurs impliqués, il a été suggéré que les effets hyperglycémiants de la vasopressine pourraient, comme le glucagon, passer par une augmentation de la production en AMPc. Cette hypothèse a été infirmée par la non augmentation de production d’AMPc sous l’influence de la vasopressine in vivo ou ex vivo (Kirk C.J. et Hems D.A., 1974 ; Keppens S. et de Wulf H., 1975). Au cours de la même période, il a été démontré d’une part, que l’activation de la phosphorylase kinase, de la glycogène phosphorylase et la libération de glucose hépatique, par la vasopressine, sont calcium-dépendante (Khoo J.C. et Steinberg D., 1975 ; Stubbs M. et al, 1976 ; Keppens S. et al, 1977 ; Van de Werve G. et al, 1977), et d’autre part, que la vasopressine stimule, indépendamment du calcium, l’incorporation de phosphatidylinositol (Kirk C.J. et al, 1977, 1978). In fine, les auteurs suggèrent que la vasopressine stimule la glycogénolyse par l’intermédiaire d’une augmentation du calcium cytosolique secondairement à l’augmentation de phosphatidylinositol. Le calcium semble également impliqué dans la voie de la néoglucogénèse (Whitton P.D. et al, 1978). L’implication des récepteurs V1a dans ces effets sera démontrée grâce à l’utilisation d’antagonistes spécifiques. L’antagoniste [d(CH2)5- Tyr(Me) 2 ]AVP) inhibe l’augmentation de l’activité de la glycogène phosphorylase induite par la vasopressine sur des hépatocytes de rats et des hépatocytes humains (Cantau B. et al, 1980 ; Howl J. et al, 1991).
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Rôle de la voie mTORC1/S6K et RSK dans le métabolisme énergétique

Rôle de la voie mTORC1/S6K et RSK dans le métabolisme énergétique

Le complexe 1 de la Ser/Thr kinase mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) (mTORC1), son médiateur en aval, S6K1, (p70 S6 kinase) et RSK (p90 ribosomal S6 kinase) sont des régulateurs clés de la signalisation de l’insuline et du métabolisme énergétique. La voie mTORC1/S6K contrôle la prolifération, la croissance cellulaire, la synthèse protéique, la lipogenèse, la biogenèse mitochondriale et inhibe l’autophagie. L’une des particularités importantes de cette voie de signalisation est l’intégration de différents signaux tels les facteurs de croissance, le statut énergétique, l’oxygène et les nutriments. Ainsi, la voie mTORC1/S6K1 est suractivée par l’excès de nutriments et ses kinases sont bien connues pour être suractivées dans l'obésité. De plus, RSK est une kinase en aval de la voie des MAPK (mitogen-activated protein kinase) et est connue pour réguler la prolifération, la croissance cellulaire et activer la voie mTORC1. Parmi les activateurs de RSK, on retrouve l’insuline et l’hyperglycémie. Ainsi, mTORC1/S6K1 et RSK sont impliquées dans le développement de la résistance à l’insuline, de l’obésité et du diabète de type 2. Dans une première étude publiée dans la revue Diabetologia, nous avons évalué l’impact de l’inhibition pharmacologique de S6K1 par le PF-4708671 sur la résistance à l’insuline et le métabolisme énergétique. Pour ce faire, nous avons utilisé des myotubes (L6) et des hépatocytes (FAO) en culture et montrés que l’inhibition de S6K1 augmente le captage de glucose musculaire et diminue la production hépatique de glucose. Par la suite, nous avons utilisé un modèle de souris obèse induit par une diète riche en gras afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de l’inhibition pharmacologique de S6K1. Ces études nous ont permis de montrer que l’utilisation d’un inhibiteur pharmacologique de S6K1 améliore la tolérance au glucose et la phosphorylation d’Akt. Mécanistiquement, nous avons démontré dans un 2 ième temps que le PF inhibe non seulement l’activité de S6K1,
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Rôle de la cytidine désaminase dans le contrôle du métabolisme énergétique tumoral pancréatique

Rôle de la cytidine désaminase dans le contrôle du métabolisme énergétique tumoral pancréatique

(PHGDH) ou de la phosphoglycérate mutase 1 (PGAM1). En effet PKM2, surexprimée dans les cancers, dirige le flux de carbone préférentiellement dans les voies de biosynthèse plutôt que vers le catabolisme complet du glucose pour la production d'ATP. Ceci permet d’une part la synthèse de précurseurs pour les macromolécules cellulaires mais également la réduction de NADP+ en NAPDH, un cofacteur RedOx essentiel des cellules. H. R. Christofk et ses collaborateurs ont montré que la redirection du flux glycolytique par PKM2 est réalisée grâce à sa liaison à des peptides tyrosine phosphorylés. 261 De plus, l’activité de PKM2 est régulée de façon allostérique par de nombreux acides aminés. En effet la phenylalanine, l’alanine, le tryptophane, la methionine, la valine, et la proline induisent un changement conformationnel de PKM2 vers un état fermé tandis que l’histidine et la sérine agissent en tant qu’activateurs 262 . Aussi, PKM2 contribue à la synthèse de novo de sérine à partir d'intermédiaires glycolytiques. La production croissante de sérine participe alors à l'activation de PKM2, ce qui restaure le flux glycolytique 263 . De plus, la sérine est un précurseur pour la synthèse d'autres acides aminés, comme la glycine et la cystéine qui participent à la synthèse de glutathion. Aussi, la présence élevée de ROS cellulaires induit une inactivation de PKM2 par oxydation qui déstabilise le tétramère en dimère moins actif, ce qui provoque une accumulation des intermédiaires du cycle de Krebs. Ces intermédiaires sont donc redirigés vers les voies anaboliques, telles que la synthèse de sérine. PKM2 est donc un senseur des ROS et permet la redirection du flux glycolytique vers la synthèse de glutathion qui permet de neutraliser les ROS 264 . En outre, PHGDH détourne également le flux glycolytique vers la
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Régulation du métabolisme lipidique par les hormones thyroïdiennes - Rôle de l’hypothalamus

Régulation du métabolisme lipidique par les hormones thyroïdiennes - Rôle de l’hypothalamus

[5] . Ces hormones induisent également une augmentation de la thermogenèse dans le tissu adipeux brun en agissant Figure 1. Régulation du méta- bolisme lipidique périphérique par l’action des hormones thy- roïdiennes au niveau de l’hypo- thalamus. L’injection d’hormones thyroïdiennes (T3) au niveau de l’hypothalamus stimule la lipo- genèse hépatique et la thermo- genèse du tissu adipeux brun. La stimulation de la synthèse des lipides hépatiques se fait par l’in- termédiaire du nerf vague du sys- tème nerveux parasympathique. Cela provoque une augmentation de l’expression d’ARNm codant DGAT1, qui catalyse la transfor- mation du DAG en triglycérides. Au contraire, la T3 agit sur le tissu adipeux brun via le système nerveux sympathique ce qui conduit à une absorption accrue de glucose et de lipides et à une augmentation de l’activité mitochondriale. Ceci est associé à l’augmentation de l’expression d’ARNm codant pour UCP1 qui stimule la thermogenèse qui est alimen- tée par les triglycérides provenant du foie. Au final, cette thermogenèse permet une augmentation de la dépense énergétique qui entraînera une perte de poids. AMPK : AMP-activated protein kinase ; DAG : diacylglycérol ; DGAT1 : diacylglycérol O-acyl-transférase 1 ; SNPS : système nerveux parasympathique ; SNS : système nerveux sympathique ; T3 : triiodothyronine ; TG : triglycérides ; UCP1 : uncoupling protein 1.
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Étude de l'implication des navettes du pyruvate découlant du métabolisme mitochondrial du glucose dans la régulation de la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques

Étude de l'implication des navettes du pyruvate découlant du métabolisme mitochondrial du glucose dans la régulation de la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques

navette pyruvate/isocitrate/α-cétoglutarate, dans la transduction des signaux métaboliques reliant le métabolisme du glucose à la sécrétion d’insuline. La navette pyruvate/citrate est la seule des navettes du pyruvate à conduire à la production du malonyl-CoA dans le cytoplasme des cellules β. Le malonyl-CoA régule le métabolisme des acides gras en inhibant la carnitine palmitoyl transférase 1, l’enzyme limitante dans l’oxydation des acides gras. Ainsi, l’élévation des niveaux de malonyl-CoA en réponse au glucose entraîne une redirection du métabolisme des acides gras vers les processus d’estérification puis de lipolyse. Plus précisément, les acides gras sont métabolisés à travers le cycle des triglycérides/acides gras libres (qui combinent les voies métaboliques d’estérification et de lipolyse), afin de produire des molécules lipidiques signalétiques nécessaires à la modulation de la sécrétion d’insuline. Des études effectuées précédemment dans notre laboratoire ont démontré que l’activité lipolytique de HSL (de l’anglais hormone-sensitive lipase) était importante, mais non suffisante, pour la régulation de la sécrétion d’insuline. Dans une étude complémentaire, nous nous sommes intéressés au rôle d’une autre lipase, soit ATGL (de l’anglais adipose triglyceride lipase), dans la régulation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose et aux acides gras. Nous avons démontré que ATGL est exprimé dans les cellules β pancréatiques et que son activité contribue significativement à la lipolyse. Une réduction de son expression dans les cellules INS 832/13 par RNA interférant ou son absence dans les îlots pancréatiques de souris déficientes en ATGL a conduit à une réduction de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose en présence ou en absence d’acides gras. Ces résultats appuient l’hypothèse que la lipolyse est une composante importante de la régulation de la sécrétion d’insuline dans les cellules β pancréatiques.
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Surexpression de la glucose-6-phosphate déshydrogénase pour l'étude du métabolisme primaire de cellules de mammifères en mode cuvée

Surexpression de la glucose-6-phosphate déshydrogénase pour l'étude du métabolisme primaire de cellules de mammifères en mode cuvée

Les méthodes de sélection des cellules incluent la sélection par antibiotiques (néomycine, hygromycine, puromycine), le système DHFR, le système GS (Wurm, 2004). Le système DHFR est le suivant : les cellules sont exposées à un milieu sans hypoxantine et thymidine, et à des concentrations graduelles de méthotrexate (MTX) qui bloque l’action de la DHFR, enzyme qui est impliquée dans la conversion de l’acide folique en tétrahydrofolate et donc la synthèse de glycine, purines et acide thymidique: seules les cellules qui surexpriment la DHFR (et qui ont reçu ce gène) survivent et amplifie le gène de production (Wurm, 2004). D’habitude, on ajoute un marqueur de sélection de type antibiotique, le rôle de la DHFR étant plus d’amplifier les copies du plasmide. Les clones peuvent soit être isolés à la concentration la plus basse de MTX et ensuite être soumis à des concentrations plus élevées ou bien être sélectionnées après que la plus haute concentration ait été imposée. L’utilisation d’un promoteur faible pour la DHFR permet une plus grande amplification du gène de la protéine d’intérêt, qui est généralement précédé d’un promoteur fort (Birch & Racher, 2006; Cacciatore et al., 2010; Chusainow et al., 2009; Costa et al., 2010; Grillari et al., 2001). Dans leur travail, (Chusainow et al., 2009) ont réussi à obtenir 14 clones avec des productivités spécifiques entre 0.1 et 1.1 pg/cellule.jour avant amplification via le système DHFR, et entre 3 et 75 pg/cellule.jour après amplification. Le système GS (glutamine synthétase) est assez similaire et joue sur des conditions de culture spécifiques: les cellules sont transfectées avec un gène codant pour la GS, qui catalyse la production de glutamine à partir de glutamate et d’ion ammonium. Un inhibiteur de la GS (MTS ou méthionine sulfoximine) est introduit et la glutamine est substituée dans le milieu de culture par du glutamate; comme précédemment seule les cellules qui surexpriment le gène survivent (Birch & Racher, 2006; Costa et al., 2010; Wurm, 2004).
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Etude du rôle des lipases musculaires dans la régulation du métabolisme des lipides et de la sensibilité à l'insuline

Etude du rôle des lipases musculaires dans la régulation du métabolisme des lipides et de la sensibilité à l'insuline

846 Journal of Lipid Research Volume 53, 2012 ATGL activity in human skeletal muscle ( 12 ). The rise in glucose oxidation might be the consequence of a classical substrate switch according to the Randle cycle ( 39 ). More- over, this event was associated with a remarkable suppres- sion of PDK4 gene and protein expression. PDK4 is a mitochondrial protein inhibiting glucose oxidation in re- sponse to elevated plasma FA availability as observed during fasting or high-fat feeding ( 40 ). Thus, the downregulation of PDK4 promotes glucose oxidation. Conversely, CGI-58 overexpression induced FA release, FA oxidation, and PDK4 expression. PDK4 has been reported as a classical PPAR ␦ -target gene ( 26 ). We therefore hypothesized that CGI-58-mediated lipolysis provides FA ligands for activat- ing PPAR ␦ in muscle cells. Pioneer studies had shown the ability of PPAR to bind FA such as oleate and arachi- donate ( 41 ). Thus, this hypothesis is in agreement with a recent study ( 42 ), and together they support the view that elevated TAG hydrolysis and the consequential re- lease of FA modulates PPAR transcriptional activity. To test this hypothesis, we fi rst showed that PDK4 expression was highly induced by a selective PPAR ␦ agonist and by oleate in our cell model. This robust induction was com- pletely abolished by a selective PPAR ␦ antagonist. We showed that PDK4 expression can be fully normalized in presence of the PPAR ␦ selective agonist GW0742 during CGI-58 silencing. Additionally, we further demonstrated that the induction of PDK4 by CGI-58 overexpression was totally suppressed by a selective PPAR ␦ antagonist. To- gether, the data indicate that changes of PDK4 expres- sion in response to changes in CGI-58-mediated lipolysis and FA availability are mediated by PPAR ␦ in skeletal muscle.
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Rôle de la protéine phosphatase PPM1A dans l'homéostasie hépatique du glucose et des lipides

Rôle de la protéine phosphatase PPM1A dans l'homéostasie hépatique du glucose et des lipides

1.3.5.1. Les acides gras libres Il a depuis longtemps été reconnu que les individus obèses possèdent une concentration plasmatique en acides gras libres très élevée, fait principalement dû à une plus grande masse adipeuse chez ces individus [55-57]. Bien que l’importance des acides gras dans la résistance à l’insuline est connue depuis longtemps, ce n’est que récemment qu’il a été montré que ceux-ci provoquaient cet effet en modifiant l’absorption du glucose plutôt que son métabolisme [58, 59]. Le modèle actuel de la résistance à l’insuline induite par les acides gras attribue un rôle signalétique aux acides gras libres et leurs métabolites. Il est cependant à noter que l’effet des acides gras sur la voie de signalisation du récepteur d’insuline varie selon la nature de l’acide gras en question. En effet, des acides gras saturés tels que de l’acide palmitique induiront généralement la résistance à l’insuline, alors que des acides gras insaturés comme l’acide oléique auront un effet contraire [60, 61]. Ces effets sont médiés par l’activation de diverses voies de stress qui résultent en la phosphorylation des IRS sur des résidus serine.
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Rôle du récepteur hépatique LXR dans le transport de glucose des macrophages humains

Rôle du récepteur hépatique LXR dans le transport de glucose des macrophages humains

10 influencer le destin du glucose hépatique grâce à leur action sur la protéine se liant à l’élément de réponse pour les hydrates de carbone (ChREBP) qui est aussi un élément régulateur de la glycolyse. Les LXRs seraient alors considérés comme étant des commutateurs métaboliques qui moduleraient le métabolisme glucidique hépatique et la synthèse des acides gras. Quelques-uns de ces résultats ont été contestés par Denechaud et son équipe (Denechaud et al., 2008). Plus spécifiquement, ils mettent en doute l’hypothèse que les LXRs soient les facteurs déterminants de la régulation de la voie métabolique du glucose dans le foie, puisqu’ils affirment que c’est ChREBP qui en est responsable, et ceci, d’une façon totalement indépendante des LXRs. Leur première interrogation est le choix des cellules HepG2 par l’équipe de Mitro et al, qui est une lignée cellulaire qui ne répond pas bien au glucose. Bien que ChREBP soit un gène cible des LXRs, lorsque Denechaud et son équipe ont utilisé un agoniste des LXRs avec des souris de type sauvage, ils ont constaté qu’il n’y avait pas de phosphorylation de ChREBP et de translocation nucléaire en absence d’un flux hépatique de glucose. D’autre part, l’induction de ChREBP et des gènes cibles par le D-glucose est similaire chez les souris sauvages et les souris invalidées pour LXRα et LXRβ, ce qui suggère que l’activation de ses gènes par le glucose se fait par un mécanisme indépendant des LXRs. Cette équipe de recherche a également signalé que le glucose n’a pas pu induire l’interaction entre les LXRs et des cofacteurs spécifiques. Récemment Anthonisen et al. (Anthonisen et al., 2010) ont proposé que l’action du D-glucose sur les LXRs ne se fait pas directement sur le récepteur mais est réalisé suite à des changements post-transcriptionnels de la protéine associés à une réaction de O-N-acétylglucosaminylation ou O-GlcNAc que nous aborderons en détail un peu plus loin.
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Etude de rôle du récepteur Farnesoid X Receptor (FXR) dans le contrôle de l’utilisation du glucose

Etude de rôle du récepteur Farnesoid X Receptor (FXR) dans le contrôle de l’utilisation du glucose

RESUME La dérégulation du métabolisme glucidique conduisant au développement d'une hyperglycémie est classiquement associée aux maladies métaboliques, telles que le diabète de type 2 et l'obésité. Le foie est un organe clé dans le contrôle de l'homéostasie glucidique. Ainsi, lors d'un état postprandial (après un repas), il utilise le glucose pour produire de l'énergie par la voie de la glycolyse, mais surtout stocke l'excès de glucose sous forme de glycogène par la voie de synthèse du glycogène et l'excès d'énergie sous forme d'acides gras par la voie de la lipogenèse. Ces voies sont sous le contrôle des hormones insuline et glucagon qui, en fonction des changements nutritionnels, régulent respectivement l'utilisation (glycolyse) et la production (néoglucogenèse) de glucose en induisant l'expression des enzymes de ces voies métaboliques. Plus récemment, il a été montré que les voies de la glycolyse et de la lipogenèse sont également régulées par le glucose qui active le facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Response Element Binding Protein) et induit de ce fait l'expression des gènes de la glycolyse, tels que la LPK (Liver Pyruvate Kinase), et de la lipogenèse, tels que FAS (Fatty Acid Synthase) et ACC1 (Acetyl-CoenzymeA Carboxylase 1). Le récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor (FXR), un facteur de transcription activé par des ligands, en plus de son rôle très important dans la régulation des acides biliaires et des lipides, contrôle aussi le métabolisme glucidique dans le foie. Ainsi, FXR inhibe l'expression des gènes des voies de la glycolyse et de la lipogenèse, probablement en interférant avec le facteur de transcription ChREBP, comme le propose une étude récente. Les objectifs de ma thèse ont été de caractériser deux lignées hépatocytaires
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Rôle des Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR) dans le métabolisme lipidique

Rôle des Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR) dans le métabolisme lipidique

Afin de déterminer si l’activation des PPARα joue un rôle dans la réponse homéostatique du métabolisme lipidique cellulaire, des chercheurs (Djouadi et al. 1998) ont caractérisé l’expression des gènes cibles des PPARα en réponse a une inhibition pharmacologique du transport des acides gras dans la cellule. Dans leur étude, l’inhibition du flux entrant d’acides gras dans la cellule a provoqué, par rétrocontrôle, l’induction des gènes cibles des PPARα codant pour des enzymes impliquées dans l’oxydation hépatique et cardiaque des acides gras. Chez les souris dont le gène des PPARα est invalide, l’inhibition du flux des acides gras dans les cellules a provoqué une accumulation massive de lipides dans le foie et le coeur, ainsi qu’une hypoglycémie et la mort du quart des femelles et de tous les males. Le traitement des males pendant 2 semaines par le β- oestradiol a restauré les métabolismes lipidiques et glucidiques de ces animaux. Ces résultats démontrent que le PPARα jouent un rôle central dans l’homéostasie des lipides et du glucose et indiquent que les oestrogènes contrôlent le métabolisme des lipides dans le foie et le coeur.
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Rôle du suppresseur de tumeurs p53 dans le contrôle du métabolisme

Rôle du suppresseur de tumeurs p53 dans le contrôle du métabolisme

1128 m/s n° 12, vol. 29, décembre 2013 tels que Bax (Bcl-2-associated X protein), Puma (p53 upregulated modulator of apoptosis) ou Noxa (phor- bol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1). Par ailleurs, un nombre croissant d’études suggèrent que certaines modifications post-traductionnelles de p53 permettent de spécifier des programmes transcrip- tionnels impliqués dans la régulation du métabolisme. C’est le cas de la phosphorylation de la sérine 15 de p53 (sérine 18 chez la souris) qui est activée en réponse à une carence en glucose par un mécanisme déclenché par la kinase AMPK et qui fait intervenir en aval la kinase ATM (ataxia telangiectasia mutated) [15, 25] . Bien que certains modèles murins génétiquement modi- fiés confirment l’importance de la phosphorylation de ce résidu dans le contrôle du métabolisme in vivo [25, 26] , il ne fait aucun doute que d’autres déterminants encore non identifiés (cofacteurs, autres modifica- tions post-traductionnelles, variants d’épissage, etc.) contribuent à la réponse spécifique de p53 vers un programme impliqué dans le contrôle du métabolisme. La protéine p53 est régulée par différents stress métaboliques
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Métabolisme du glucose et du glycérol dans la cellule pancréatique β et les hépatocytes et identification des voies de détoxification du glucose

Métabolisme du glucose et du glycérol dans la cellule pancréatique β et les hépatocytes et identification des voies de détoxification du glucose

RE et le noyau menant à un mécanisme cytoprotecteur appelé ״UPR״ (unfolded protein response) (Ron and Walter, 2007). Plusieurs études ont montré qu’une activation prolongée du IRE1α due à une exposition chronique à des niveaux élevés de glucose mène à une dégradation de l’ARNm de l’insuline et à l’induction des effecteurs pro-apoptotiques tels que JNK et CHOP (C/EBP homologous protein) causant ainsi la dysfonction et la mort de la cellule β (Hou et al., 2008; Jonas et al., 2009; Lipson et al., 2006; Lipson et al., 2008). Tel que discuté précédemment, la glucotoxicité et la glucolipotoxicité sont associées à une augmentation de la production de ROS qui à leur tour peuvent aussi induire un stress du RE (Malhotra and Kaufman, 2007; Robertson et al., 2004; Robertson et al., 2003). Ainsi, une augmentation chronique du stress du RE peut jouer un rôle important dans la glucotoxicité et par conséquent à la progression du diabète. De manière intéressante, le TRB3 (tribbles homolog 3) semblerait être le lien entre la glucotoxicité et l’apoptose causée par le stress du RE. Le TRB3, connu pour son rôle dans l’inhibition de la voie Akt/PKB, est sur-régulé dans les îlots de rats Goto-Kakizaki, un modèle de rat hyperglycémique, et est impliqué dans l’apoptose induite par le stress du RE ainsi que la régulation négative de l'exocytose de l'insuline (Liew et al., 2010; Qian et al., 2008). PERK est très bien exprimé dans la cellule β et son activation régule négativement la biosynthèse de l’insuline. PERK joue un rôle important en atténuant la production protéique, et ceci s’avère protéger la cellule β contre l’apoptose induite par un stress du RE. En outre, il a été démontré que PERK sur-régule un effecteur anti-apoptotique, appelé AATF (antagonizing transcription factor) lequel est impliqué dans la survie de la cellule β à travers la régulation transcriptionnelle de AKT1 (Ishigaki et al., 2010). Le troisième détecteur de stress du RE, l’ATF6, joue un rôle protecteur et favorise la survie des cellules en augmentant la capacité de repliage de protéines du RE. Cependant, comme l’IRE1 et le PERK, l’ATF6 peut agir, via CHOP (son effecteur en aval), comme interrupteur dichotomique entre la survie et la mort. Dans la cellule β, une hyper-activation de l’ATF6 supprime l’expression du gène de l’insuline et cause la dysfonction et la mort de la cellule β (Seo et al., 2008). Le mécanisme exact de cette suppression du gène de l’insuline reste inconnu, ainsi que d’autres mécanismes impliquant l’UPR et ses régulateurs.
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Rôle des protéines de régulation du pH intracellulaire et du métabolisme énergétique dans les carcinomes du sein triple négatif

Rôle des protéines de régulation du pH intracellulaire et du métabolisme énergétique dans les carcinomes du sein triple négatif

73 glycolytiques dans les cancers TNEG n'était pas forcément associée à une taille tumorale ou un envahissement ganglionnaire plus importants mais par contre les tumeurs glycolytiques présentaient un taux de prolifération (Ki67 ≥ 30%) et un grade SBR III plus élevés (tableau 9). Cela confirme que les tumeurs qui prolifèrent beaucoup doivent surexprimer les marqueurs de glycolyse afin de métaboliser le glucose et de détoxifier la cellule des métabolites acides issus du glucose. Ces tumeurs présentent donc également, du fait du grade SBR III plus élevé, une dédifférenciation et des anomalies de morphologie du noyau plus importantes et donc un potentiel métastatique plus important. En particulier le statut MCT4 semble jouer un rôle prépondérant dans l'agressivité tumorale ayant été identifié comme un marqueur pronostic indépendant de SSRM et de SP. MCT4 est la protéine dédiée à la détoxification de l'acide lactique produit en permanence et en large excès lors d'une glycolyse exacerbée 3 ; elle est très efficace et spécifique pour remplir ce rôle bien que son affinité pour le lactate soit plus faible que celle de MCT1. Par contre MCT1 transporte le lactate et le pyruvate qui sont des
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Impact de la protéine de morue sur la sensibilité à l'insuline, le métabolisme du glucose et divers marqueurs cardiovasculaires chez des femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques

Impact de la protéine de morue sur la sensibilité à l'insuline, le métabolisme du glucose et divers marqueurs cardiovasculaires chez des femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques

Chapitre 5 Discussion générale et conclusion Le SOPK, un désordre endocrinien affectant entre 5 à 10% des femmes en âge de procréer, est associé à plusieurs conséquences au niveau de la santé (Ehrmann, 2005). Parmi les complications rencontrées chez ces femmes, on retrouve entre autres un risque élevé de diabète de type 2 (Rotterdam ESHRE/ASRM, 2004; American Diabetes Association (ADA), 2010) et de maladies cardiovasculaires (Legro et al., 2001). Le SOPK est souvent associé à une insulino-résistance et à une hyperinsulinémie qui jouent un rôle probable dans l'hyperandrogénie et l'anovulation (Dunaif, 1997). L'utilisation d'agents insulino-sensibilisants a été proposée pour réduire l'insulino-résistance et l'hyperandrogénie (Azziz et al., 2001; Pasquali et Gambineri, 2006). Comme plusieurs de ces femmes désirent devenir enceintes, on doit demeurer prudent quant à l'utilisation de ces agents puisque les effets secondaires de ces derniers ne sont pas encore tout à fait bien connus (Trolle et al., 2007; Massin et al., 2003; Azziz et al., 2001; Pasquali et Gambineri, 2006). Une approche nutritionnelle serait ainsi plus sécuritaire et sans effet secondaire. À cet effet, une étude récente effectuée dans nos laboratoires chez des sujets résistants à l'insuline a montré que la protéine de morue, comparée à d'autres protéines animales, entraînait une augmentation de 30% de la sensibilité à l'insuline (Ouellet et al., 2007). Ainsi, comme objectif général, nous avons voulu évaluer les effets de la protéine de morue, consommée sous forme de filets de morue, comparativement à ceux de protéines animales provenant du bœuf, du porc, du veau, des œufs et des produits laitiers, sur la sensibilité à l'insuline, le métabolisme du glucose et les lipides sanguins chez les femmes atteintes du SOPK.
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en fr Role of membrane movements in the regulation of endogenous glucose production Rôle des mouvements membranaires dans la régulation de la production endogène de glucose

I.1 Introduction La régulation à court terme de la G6Pase a été très peu étudiée. En effet, il a longtemps été admis que l’activité de la G6Pase était régulée à court terme uniquement par la biodisponibilité de son substrat, le G6P. Cependant, plusieurs études de notre laboratoire démontrent que les hormones impliquées dans la régulation de la glycémie (insuline et glucagon) régulent à court terme l'activité G6Pase par des mécanismes post-traductionnels. L'insuline diminue l’activité G6Pase par un mécanisme faisant intervenir la PI3K et ses produits lipidiques (Daniele et al. 1999), tandis que l'adrénaline et le glucagon augmentent son activité (Ichai et al. 2001; Bady et al. 2002). En effet, une étude du laboratoire montre que la perfusion d'adrénaline chez des rats induit une augmentation de l'activité G6Pase (Bady et al. 2002). L'activation de la G6Pase par l'hypoglycémie, période où l'adrénaline est augmentée, est perdue chez des rats adrénalectomisés. Ces données montrent que l'inhibition à court terme de la G6Pase par l'hypoglycémie est dépendante de l'adrénaline. Notre équipe a montré également l'existence d'une régulation à court terme de la G6Pase par le glucagon (Ichai et al. 2001). Dans cette étude, la production de glucose a été étudiée dans des hépatocytes périfusés. Les auteurs ont ainsi pu montrer que la présence de glucagon augmente le flux de glucose. L'utilisation de substrats de différentes étapes de la néoglucogenèse a permis de démontrer que le glucagon régule le flux de glucose à travers la G6Pase. Cependant, cette étude n’a pas permis de mettre en évidence une augmentation de l'activité propre de la G6Pase par le glucagon. De façon intéressante, les deux hormones (adrénaline et glucagon) qui régulent l'augmentation du flux à travers la G6Pase partagent le même second messager, l'AMPc.
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Effets du sexe biologique et des habitudes de vie sur les anomalies du métabolisme postprandial des acides gras chez les patients intolérants au glucose

Effets du sexe biologique et des habitudes de vie sur les anomalies du métabolisme postprandial des acides gras chez les patients intolérants au glucose

contrôlée, une maladie rénale ou hépatique, des antécédents de pancréatite, de diathèse hémorragique, de maladie cardiovasculaire avérée ou autre trouble médical grave ou une histoire de troubles gastro-intestinaux graves (malabsorption, ulcère peptiques, reflux gastro-oesophagien ayant nécessité une chirurgie, etc.) étaient exclus. Les sujets qui recevaient un traitement avec un fibrate, une thiazolidinedione, un bêta-bloqueur ou autre médicament affectant la résistance à l’insuline ou le métabolisme des lipides (à l’exception d’autres médicaments anti-hypertenseurs, de statines, ou metformine) étaient exclus. Les sujets qui affichaient des triglycérides plasmatiques > 5.0 mmol/l à jeûn ou qui avaient des antécédents d’un niveau de cholestérol total > 7.0 mmol/l, de maladie cardiovasculaire avérée (ou par exemple, qui portaient un stimulateur cardiaque), ou de crise hypertensive dans le passé étaient exclus. Les sujets qui avaient des antécédents de réaction allergique sévère ou de réaction allergique aux œufs, aux fèves de soya, à l’huile de carthame étaient exclus. Les sujets qui présentaient toute contrindication à l’arrêt pendant 3 mois de la prise d’une statine ou de metformine et pendant 7 jours de l’arrêt d’une médication anti- hypertensive et qui avaient subi une étude TÉP ou CT scan au cours de la dernière année étaient également exclus. Les sujets qui présentaient une dyslipidémie et qui prenaient des statines (quatre sujets intolérants au glucose) et les sujets qui présentaient une hypertension et qui prenaient des médicaments antihypertenseurs (deux sujets intolérants au glucose) devaient arrêter ces médicaments trois semaines avant et sept jours, respectivement, avant les études métaboliques. Un sujet qui prenait de la metformine a discontinué sa médication (avec l’approbation de son médecin traitant) plusieurs semaines avant l’étude métabolique.
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