Haut PDF Étude du rôle de l'interleukine-32 dans l'infection à VIH-1

Étude du rôle de l'interleukine-32 dans l'infection à VIH-1

Étude du rôle de l'interleukine-32 dans l'infection à VIH-1

Pascale Kouassi*, Mohamed Sylla, Annie Chamberland, Yuwei Zhang, Petronela Ancuta, Mohamed El-Far et Cécile Tremblay. CRCHUM, Département de médecine, Université de Montréal, QC, Canada. Introduction. L’interleukine-32 (IL-32) est connue comme une cytokine pro-inflammatoire impliquée dans plusieurs pathologies. Nous nous sommes intéressés à étudier le rôle de l’IL-32 dans la progression de l’infection par le VIH-1 chez les sujets virémiques et les élites contrôleurs. Ces derniers ont la capacité de maintenir la virémie à un niveau indétectable (<50 copies ARN viral/mL) sans thérapie antirétrovirale pour >7 années tout en demeurant asymptomatiques. Méthodes. Les PBMC provenant de sujets VIH positif virémiques, EC et VIH négatif ont été activées par PHA et IL-2. À jour 1, le surnageant et le culot cellulaire ont été prélevés. Les culots cellulaires ont été lysés et les protéines totales quantifiées par la méthode de Bradford. L’IL-32 a été dosée par ELISA sur les lysats de PBMC. Pour ces mêmes sujets, l’IL-32 a été dosée dans le plasma. Également, nous avons dosé le taux d’IL-32 chez les sujets EC avant et après la perte de contrôle.
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cGAS, une arme antivirale - Rôle dans la reconnaissance du VIH-1 transmis de cellule à cellule

cGAS, une arme antivirale - Rôle dans la reconnaissance du VIH-1 transmis de cellule à cellule

montré que les lymphocytes T CD4 + infectés induisaient plus de réponse IFN dans les macrophages que les virions correspondants. Comme dans le modèle des cellules CHO-Env, la réponse IFN des macrophages dépend de la fusion membranaire et de la présence de STING. L’expression de cGAS n’est toutefois pas nécessaire. Le transfert intercellulaire de cGAMP, des lymphocytes T infec- tés aux macrophages (à l’origine de la production d’IFN), court-circuite donc l’étape de reconnaissance de l’ADN par la protéine cGAS (Figure 1) [12]. Cette étude décrit donc un nouveau mode de propagation de l’immunité innée reposant sur un transfert hori- zontal des messagers cGAMP au travers de pores membranaires formés entre la cellule infectée par le VIH-1 et la cellule cible. Ce processus se produit proba- blement lors de l’infection par d’autres virus qui se propagent de cellule à cel- lule et nécessitent une étape de syn- thèse d’ADN dans le cytoplasme au cours de leur cycle de réplication. ‡
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Détection innée des cellules infectées au VIH-1 par les cellules dendritiques plasmacytoïdes : étude du rôle régulateur de la protéine Vpu de souches pandémiques et non pandémiques

Détection innée des cellules infectées au VIH-1 par les cellules dendritiques plasmacytoïdes : étude du rôle régulateur de la protéine Vpu de souches pandémiques et non pandémiques

importante du réservoir latent, il est possible que les macrophages, les cellules dendritiques, les microglies et d’autres cellules immunitaires composent, elles aussi, le réservoir (7, 8). Patients de Berlin et de Londres Uniquement deux patients, à ce jour, ont été complètement guéris du VIH (9, 10). Ces individus ne requièrent plus de thérapie antirétrovirale et aucun rebond viral n’a été détecté. Un traitement similaire de greffe de moelle osseuse a été appliqué dans les deux cas à des fins de traitement de cancer, mais ce type d’intervention demeure dangereux et inaccessible, et n’est pas envisagé pour une utilisation à grande échelle. En effet, le traitement comporte de nombreux risques et un taux de mortalité élevé dû notamment à la maladie du greffon contre l’hôte. Les patients étaient atteints d’une leucémie qui ne répondait à aucun traitement conventionnel et, en dernier recours, les médecins ont envisagé une transplantation de moelle osseuse après une irradiation totale des patients pour éliminer leurs cellules hématopoïétiques. Ces patients étaient compatibles avec des donneurs de moelle osseuse portant la mutation homozygote Δ32/Δ32 sur le gène CCR5 qui agit en tant que corécepteur du virus. Cette mutation sur le corécepteur du VIH empêche son entrée dans les cellules cibles, rendant les porteurs résistants à l’infection au VIH (11, 12). La combinaison du conditionnement, de la réaction de greffon contre l’hôte pour éliminer les cellules infectées résiduelles et la mutation pour empêcher l’infection des cellules issues du donneur ont contribué à la rémission de ces patients. L’utilisation de donneurs portant la mutation Δ32 n’est cependant pas sans faille, étant donné que le virus peut changer de tropisme et utiliser CXCR4 comme corécepteur. Ce changement de tropisme a déjà mené à l’échec de stratégies curatives similaires (13). Un rebond viral a aussi été observé lors de stratégies similaires en utilisant des donneurs n’ayant pas la mutation homozygote Δ32/Δ32 (14).
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Le rôle du DCIR dans la libération des exosomes dans le contexte de l'infection par le VIH-1

Le rôle du DCIR dans la libération des exosomes dans le contexte de l'infection par le VIH-1

6.7.1. Rôle des autres domaines du DCIR dans la sécrétion d’exosomes La région extracellulaire du DCIR est constituée d’un seul domaine CRD. Le motif EPS est responsable de la liaison au sucre tandis que le domaine neck par analogie avec celui de DC-SIGN serait probablement responsable de l’oligomérisation du récepteur [379, 400]. Tous ces domaines ont été impliqués dans l’attachement et l’internalisation du VIH ainsi dans l’augmentation de la production virale [23, 406]. Dans ce travail, nous avons montré l’implication du domaine de liaison EPS du CRD dans la sécrétion des exosomes en utilisant l’inhibiteur dirigé contre le domaine EPS. Compte tenu de l’importance du domaine neck de DCIR dans l’infection au VIH-1, il serait intéressant de tester les lignées cellulaires exprimant le DCIR dépourvu du domaine neck afin d’évaluer l’impact de celui- ci sur la sécrétion des exosomes. Enfin, pour compléter cette étude sur l’implication de la signalisation dépendante du DCIR dans la libération des exosomes, il serait important de compléter les informations sur le rôle de la thréonine en utilisant les lignées cellulaires mutantes de cet acide aminé dans le motif ITIM. En plus, il serait pertinent d’évaluer également les autres molécules des voies de signalisation impliquées dans l’augmentation de l’infection par le VIH telles que les phosphatases (SHP-1, SHP-2), les kinases Syk ainsi que les PKC-α et MAP kinases (Erk1/2 et p38) [406].
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Rôle des macrophages contre Candida albicans chez la souris transgénique exprimant le génome du VIH-1

Rôle des macrophages contre Candida albicans chez la souris transgénique exprimant le génome du VIH-1

Discussion La souris transgénique CD4C/HIV MutA exprimant les gènes rev, env et nef du VIH-1 et décrite dans ce mémoire présente une maladie reproduisant les manifestations cliniques observées chez les patients infectés au VIH-1, telles qu’une atrophie sévère des organes lymphoïdes accompagnée de fibrose, une déplétion des lymphocytes T CD4 ainsi qu’une mort prématurée. Les souris CD4C/HIV MutA utilisées au cours des différentes expérimentations développent un état de porteur chronique de C. albicans au niveau de la muqueuse buccale suite à l’inoculation du champignon à la cavité orale, tel qu’observé antérieurement (de Repentigny, Aumont et al. 2002). La charge buccale du champignon demeure faible au cours de la progression de la maladie pour augmenter drastiquement à la phase pré-mortem, correspondant à la phase SIDA chez notre modèle murin (figure 7) (de Repentigny, Aumont et al. 2002), ce qui reproduit fidèlement l’évolution observée chez les patients séropositifs atteints d’une COP. Cette infection chronique de la muqueuse buccale est toutefois très rarement associée à la dissémination de C. albicans aux organes profonds, ce qui est également conforme aux observations chez les patients séropositifs. Pour leur part, les animaux non-Tg, dont le système immunitaire est intact, éliminent le champignon de la cavité buccale peu après la primo-infection. De façon identique à la COP chez l’homme, la pénétration des hyphes de Candida est limitée à la couche superficielle de l’épithélium de la muqueuse buccale chez les souris Tg et est accompagnée de l’infiltration de cellules inflammatoires mononuclées (figure 9C et D) (de Repentigny, Aumont et al. 2002). Étant donné les similitudes existant entre la maladie induite par le transgène chez la souris et celle induite par l’infection au VIH-1 chez l’homme, ces animaux représentent un modèle pertinent pour l’étude des altérations du système immunitaire sous-tendant l’établissement d’une COP.
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Étude du mécanisme d’augmentation de la relâche virale par la protéine Vpu du VIH-1

Étude du mécanisme d’augmentation de la relâche virale par la protéine Vpu du VIH-1

l’expression de surface de plusieurs protéines impliquées dans la réponse immunitaire. Nef induit l’endocytose de CD4 par la voie clathrine-dépendante via un mécanisme requérant la protéine adaptatrice-2 (AP-2), menant ultimement à la dégradation lysosomale du récepteur (33, 117). Cette activité, en combinaison avec l’effet de Vpu sur les molécules de CD4 néo-synthétisées (voir revue), prévient à la fois la surinfection et les phénomènes d’interférence entre CD4 et l’Env dans la voie de sécrétion qui diminuent l’infectivité du virus (140, 203). Nef accélère aussi l’internalisation des complexes majeurs d’histocompatibilité de type-I et -II (CMH-I et -II) en recrutant plutôt AP-1, une protéine adaptatrice impliquée dans l’endocytose (17, 201, 263). L’effet de Nef sur le CMH-I ne provoque pas leur destruction par les cellules tueuses naturelles (NK) puisque cette protéine virale affecte spécifiquement les antigènes humains de leucocyte (HLA) -A et -B du CMH-I et non pas HLA-C et -E, les ligands reconnus par ces cellules du système immunitaire inné (3, 40). Cette protection est de plus favorisée par la séquestration intracellulaire par Nef de NKp44L, un autre ligand des cellules NK (67). Le rôle de Nef dans la modulation de la réponse immunitaire est complété par sa modulation négative de l’expression de surface de CMH-II et de la chaîne invariante (Ii), ce qui empêche la présentation d’antigènes viraux à la surface des cellules infectées (239). Outre ces effets, Nef favorise une étape précoce de l’infection indépendamment de son effet sur CD4 (36, 170, 220). Le(s) mécanisme(s) est(sont) mal compris, mais pourrait impliquer la perturbation du réseau d’actine cortical qui représente une barrière physique à l’entrée du virus et/ou la diminution du niveau de surface d’un facteur cellulaire nuisant à l’infectivité du virus (27, 195).
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Rôle central des Monocytes/Macrophages dans la défense anti-infectieuse ; implication de la polarisation M2 et des marqueurs associés Dectine-1, Récepteur Mannose et Interleukine-10

Rôle central des Monocytes/Macrophages dans la défense anti-infectieuse ; implication de la polarisation M2 et des marqueurs associés Dectine-1, Récepteur Mannose et Interleukine-10

133 De part l’orientation de l’activation des macrophages, l’hépatite chronique et l’inflammation à bas bruit induite par l’obésité se ressemblent. Or les ligands de PPARγ permettent de réorienter cette activation dans un contexte de diabète de type 2 en modifiant le profil phénotypique et fonctionnel des macrophages. En effet, l’étude portant sur les candidoses dans un contexte de diabète de type 2 montre que la rosiglitazone permet de diminuer la production d’IL-10 et de TNF-α des macrophages et de conduire à la résolution de l’infection en induisant une forte expression de PRRs aux fonctions candidicides. Dans le contexte d’hépatite C chronique la modulation de l’activation des monocytes restent à étudier. La modulation de l’expression des récepteurs lectine de type-C par les ligands de PPARγ dans les monocytes humains présentent des difficultés. En effet, le niveau d’expression de PPARγ dans les monocytes est inférieur à celui rencontré dans les macrophages ou les cellules de Kupffer. De plus une étude sur l’expression du RM in vitro montre qu’une pré-stimulation avec une cytokine Th2 est nécessaire à l’effet de la rosiglitazone sur l’expression de ce récepteur sur les monocytes humains. Cependant cette même étude montre que le traitement de patients par la rosiglitazone induit une augmentation de ce marqueur [187]. De ce fait, il semble, qu’in vivo les ligands de PPARγ orientent l’expression des marqueurs M2 des monocytes, mais ils pourraient de ce fait faciliter l’infection des monocytes via l’augmentation de l’expression de récepteurs tels que DC- SIGN ou du moins favoriser le phénomène de transinfection [350]. Cependant la capacité des monocytes à être infectés reste un débat. Les ligands de PPARγ pourraient alors être un outil pour la modulation de la production des cytokines par les monocytes et donc
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Rôle du facteur de transcription p53 dans l'infection des macrophages humains par le VIH-1

Rôle du facteur de transcription p53 dans l'infection des macrophages humains par le VIH-1

Lors de notre étude transcriptomique, nous avions remarqué que le gène MDM2 était surexprimé chez les MDM productivement infectés, comparativement aux macrophages non exposés et aux cellules spectatrices (en présence du VIH-1, mais non infectées) (voir Annexe, Figure 1). Nous avons donc suspecté qu’une plus forte expression de MDM2 augmentait la susceptibilité des macrophages à l’infection. Cette hypothèse a été confirmée dès les premières expérimentations avec l’interférence par ARN de MDM2 chez les macrophages avant leur exposition au VIH-1, confirmant du même coup les résultats obtenus lors de notre criblage de siRNA [727]. L’infection a été suivie selon deux protocoles, soit par cytométrie de flux grâce au virus rapporteur NL4.3-Bal-IRES-HSA ou en quantifiant la concentration de protéine de capside p24 dans le surnageant avec le virus NL4.3- BaLEnv, ces deux virus étant pleinement réplicatifs. Pour les analyses de cytométrie de flux, nous avons choisi de mesurer le taux d’infection après 3 jours d’exposition. La raison derrière ce choix est que la cinétique de réplication virale est plus lente chez les macrophages comparativement aux lyT CD4 + , entre autres à cause du faible niveau intracellulaire de dNTP, et les étapes précoces peuvent prendre jusqu’à 60 heures avant être complétées [753]. L’analyse de l’infection à 3 jours post-infection nous permet donc d’étudier les mécanismes permettant l’établissement de l’infection dans ce type cellulaire, en plus d’éviter les évènements de réinfection.
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en
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en fr TO STUDY THE ROLE OF CD4+ SAMHD1low MEMORY CELLS IN HIV-1 INFECTION Caractérisation et rôle des lymphocytes T CD4+ mémoires SAMHD1low au cours de l'infection par le VIH-1

Le sang périphérique permet l’étude de la dynamique de l’infection par le VIH-1 (mesure de la charge virale plasmatique ou de l’ADN viral) mais il ne la reflète que partiellement. En effet, la réplication du virus n’est pas homogène dans tout l’organisme : on parle alors de compartimentation. Certains organes, tels que le système nerveux central (SNC), le tractus génital et le tissu lymphoïde gastro-intestinal, constituent les compartiments anatomiques, et de ce fait, virologiques qui permettent au VIH-1 de persister malgré le traitement c-ART. Les compartiments sont définis comme des régions anatomiques qui restreignent le flux génétique du VIH-1, permettant ainsi l'évolution virale et la divergence par rapport au virus circulant dans le sang périphérique (North, Higgins et al. 2010, Karris and Smith 2011). Plusieurs études ont montré des différences entre les séquences de VIH-1 de différents compartiments (différentes quasi-espèces virales), tels que le sang, le SNC, le tractus génital, la rate, les ganglions lymphatiques, les poumons, les reins et d’autres tissus (Epstein, Kuiken et al. 1991, Haggerty and Stevenson 1991, Hughes, Bell et al. 1997, Marras, Bruggeman et al. 2002), ainsi que de sous-compartiments d'un tissu donné, tels que la pulpe blanche et la pulpe rouge de la rate (Gratton, Cheynier et al. 2000) ou du lobe frontal, des ganglions de la base et du lobe temporal médian du cerveau (Shapshak, Segal et al. 1999). Les quasi-espèces virales de ces divers compartiments peuvent différer entre elles par leur tropisme cellulaire, leur diversité et leurs résistances aux traitements c-ART (Si-Mohamed, Kazatchkine et al. 2000, Zhang, Rowe et al. 2002, Pillai, Pond et al. 2006).
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Étude du rôle des régions variables 4 et 5 dans les changements de conformation de la gp120 du VIH-1

Étude du rôle des régions variables 4 et 5 dans les changements de conformation de la gp120 du VIH-1

Vpr est une protéine de 96 acides aminés particulièrement importante pour l’infection des macrophages (179–181). Elle est intégrée dans les virions grâce à l’interaction d’oligomère de Vpr avec la portion p6 du précurseur Gag (182, 183). Vpr se retrouve dans le cœur viral où elle interagit avec l’ARN viral (184–187). Cette protéine induit un arrêt cellulaire en phase G2 grâce à l’interaction avec la protéine de liaison à l’ADN 1 (DDB1), la Cullin 4A (Cul4A) et le facteur associé à DDB1-Cul4A 1 (DCAF1)(188–193). L’arrêt de cycle est effectué grâce à la voie relative à l’Ataxie telangiectasie et Rad3 (ATR) (194).Vpr est aussi associé à l’induction de l’apoptose même si le mécanisme exact reste à déterminer (195–197). Il a été proposé que Vpr induit l’apoptose chez les lymphocytes Cluster de différenciation 8 (CD8) par le facteur de nécrose des tumeurs α (TNF- α ) suite au contact avec des cellules dendritiques infectées (198). Il a été démontré que Vpr provoque la surexpression de la molécule tueuse naturelle du groupe 2 D (NKG2D) ce qui cause l’activation des cellules tueuses naturelles (NK) et la destruction des cellules cibles (199, 200). Vpr est aussi retrouvé dans le CRT et interagit avec l’ADN proviral (201–205). Cette protéine aurait un rôle dans l’initiation de la rétro transcription et promouvoit la fidélité de la RT (206– 208).
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Étude du rôle de la protéine Vpr du VIH-1 dans la modulation de la réponse immunitaire

Étude du rôle de la protéine Vpr du VIH-1 dans la modulation de la réponse immunitaire

INTRODUCTION HIV-1 has evolved multiple strategies to induce a persistent infection in hosts. Several of these strategies rely on an array of virally encoded accessory proteins, including Vif, Vpr, Vpu and Nef, which collectively appear to manipulate host cell biology as a mean to ensure a favorable cellular state for viral replication, transmission, dissemination and immune evasion 1 . Vpr (Viral protein R), one of these accessory proteins, is a 96-amino acid protein that is expressed at the late stage of the virus life cycle but is present during the early steps of infection since it is packaged into viral particles via an interaction with the p6 domain of Gag 2,3 . The protein also exists in an extracellular form since it can be detected in the serum and cerebrospinal fluid of HIV-1-infected individuals 4 . One of the main biological activities of Vpr is the induction of a G2 cell-cycle arrest 5-7 . Interestingly, soluble and virion-associated Vpr molecules also display cytostatic activities 8-10 , raising the possibility that Vpr may exert this biological activity beyond infected cells. The observations that Vpr-mediated G2 cell- cycle arrest is well conserved among the primate lentiviruses 11,12 and that HIV-1-infected individuals display an abnormal number of cells accumulating in the G2 phase 13 suggest that this activity is likely to play an important role in HIV-1 pathogenesis. Although its functional significance is still not well understood, its mechanism has recently been in part elucidated. Vpr appears to induce a G2 cell-cycle arrest by mimicking a DNA stress/damage checkpoint arrest initiated by the DNA damage-sensing protein kinase ATR (ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related) 14 . The proximal events that trigger G2 cell-cycle arrest were recently found to rely on the engagement by Vpr of a cullin-RING E3 ubiquitin (Ub) ligase complex, DDB1- CUL4A (VprBP). The recruitment of the complex would lead to polyubiquitination and proteasomal degradation of a yet-unknown cellular protein(s) resulting ultimately in activation of ATR signaling pathway 15-21 .
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Immunothérapie et infection VIH-1 : étude préclinique dans un modèle de souris humanisée pour le système immunitaire

Immunothérapie et infection VIH-1 : étude préclinique dans un modèle de souris humanisée pour le système immunitaire

85 présentent aucune activité cytolytique résiduelle murine due à la délétion de la perforine. A noter que la génération de souris HUMAMICE porteur du SIRP α humain ou de fond NOD pourrait être encore une amélioration de ce modèle avec une prise de greffe plus optimale. Malgré ces progrès, l’éducation thymique dans le modèle HIS est toujours largement discutée aujourd’hui. La sélection thymique implique des types cellulaires différents au cours des phases de sélection négative et positive : les cellules épithéliales thymiques jouent un rôle crucial dans ces étapes. C’est cette observation qui a conduit à développer des modèles de type BLT. Néanmoins, les résultats récents montrent d’une part que les thymocytes humains présentent un comportement similaire dans les environnements thymiques de la souris et de l ’homme (Halkias et al. 2015) et que d’autres part, les cellules dérivées des CSH participent à la sélection thymique (Yang Li et al. 2019), y compris les thymocytes (E. Y. Choi et al. 1997; Melichar et al. 2015) et les LB (Frommer and Waisman 2010). Ces observations suggèrent que l ’expression de transgènes humains de classe I ou de classe II sur les cellules épithéliales thymiques ne serait peut-être pas strictement indispensable. En conclusion, un chimérisme sur la restriction du CMH, dont les conséquences restent à évaluer, peut exister. La présentation antigénique peut être assurée dans le thymus et la périphérie via : i) le HLA humain transgénique exprimé par les cellules murines, ii) le HLA humain du donneur, pouvant être discordant avec le HLA humain transgénique, et iii) le CMH endogène de la souris pour les animaux encore compétents pour l ’expression des CMH de classe I et II murins.
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Rôle de la sumoylation dans les activités de SAMHD1, un facteur de restriction du VIH-1 dans les cellules non cyclantes

Rôle de la sumoylation dans les activités de SAMHD1, un facteur de restriction du VIH-1 dans les cellules non cyclantes

4.2 Motifs de liaison covalente et non covalente des protéines SUMO De manière générale, une protéine SUMO est liée de façon covalente à un résidu lysine (Capili et Lima, 2007; Geiss-Friedlander et Melchior, 2007; Johnson, 2004; Kerscher et al., 2006) inclus dans une séquence consensus de la protéine cible (Figure 22). Dans la plupart des cas le motif de SUMOylation correspond à la séquence consensus : φKxE (φ : acide aminé hydrophobe, x : n’importe quel résidu), qui représente le site de fixation de l’unique enzyme SUMO E2 de conjugaison Ubc9 (« Ubiquitin-like conjugating enzyme 9 ») (Geiss-Friedlander et Melchior, 2007; Johnson, 2004; Kerscher et al., 2006; Pichler et al., 2005). La conjugaison de SUMO peut aussi avoir lieu sur le même motif mais inversé : E/DxKφ (Matic et al., 2010). Le substrat peut être mono- ou poly-SUMOylé (Figure 22, étape 4b). Des études de protéomique montrent toutefois que dans 25% des cas, la SUMOylation cible un résidu Lysine qui ne se trouve pas dans un motif consensus (Blomster et al., 2010). Sur la totalité des protéines identifiées comme des cibles de SUMO-2, environs 20% des sites de SUMOylation et d’ubiquitination se chevauchent (Hendriks et al., 2015). Une fois conjuguées, les protéines SUMO constituent une plateforme d’interaction pour des liaisons non-covalentes à des co-facteurs ayant un ou plusieurs motifs SIM (« SUMO-interacting motif ») (Figure 22, étape 4c) (Kerscher, 2007; Minty et al., 2000; Song et al., 2004). Ces motifs sont composés d’un cœur hydrophobe dont la séquence consensus est : (V/I)-(V/I)-X-(V/I) ou (V/I)-X- (V/I)-(V/I), où X est n’importe quel résidu, V pour Valine et I pour Isoleucine. Cette séquence est souvent flanquée de résidus acides qui jouent un rôle dans l’affinité, l’orientation et la fonctionnalité de la liaison SIM-SUMO. Il existe aussi des motifs phospho-SIM qui contiennent des résidus Sérine ciblés par la phosphorylation (Stehmeier et Muller, 2009). Les motifs phospho-SIM sont considérés comme des plateformes au niveau desquelles la phosphorylation facilite la SUMOylation.
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Rôle de l'autophagie dans la dissémination du VIH-1 par les cellules dendritiques dérivées des monocytes circulants

Rôle de l'autophagie dans la dissémination du VIH-1 par les cellules dendritiques dérivées des monocytes circulants

tumoraux. De plus, une expression plus grande des molécules de co-stimulations par les DCs aux lymphocytes T naïves et mémoires a été observée [292]. Il ne serait donc pas étonnant que le VIH-1 inhibe l’expression de CD83 pour diminuer la capacité des DCs à provoquer la prolifération des cellules T CD4+ et ainsi échapper à la réponse immunitaire de l’hôte. D’autre part, nos expériences montrent que les MDDC infectées à VIH-1 étaient incapables de réguler à la hausse CCR7. L’équipe de Christophe Caux et al. a montré que la maturation des DCs induisait une augmentation de l’expression de ce récepteur de chimiokine afin de permettre la migration des DCs vers les tissus en périphérie et induire une réponse immunitaire adaptative [139]. Le CCR7 intervient sur deux modules de signalisations indépendants dont un qui implique les membres des MAPK et l’autre qui sollicite la voie de Rho/Pyk2/cofiline [293]. Néanmoins, ce sujet sème la controverse puisque plusieurs équipes soutiennent que cette modulation à la hausse de CCR7 n’est pas directement liée à la maturation des MDDC et ne peut pas être citée comme une évidence du déroulement de cet évènement biologique. Une étude dirigée par Bouchon et al. montre que la protéine adaptatrice de signalisation DAP12 (DNAX activation protein 12) provoque une hausse de l’expression de CCR7 sans toutefois permettre une maturation complète des MDDC [294]. Cette abortion du processus de maturation donnerait naissance au phénomène de tolérance. Il aurait fallu étudier d’autres molécules comme les molécules de co-stimulation CD80 et CD86 [295, 296]. Malgré une baisse de l’expression de CD83 et de CCR7, celle de HLA-DR est régulée à la hausse. En fait, son niveau d’expression est sensiblement le même que pour les cellules non-infectées que celles stimulées par le LPS qui agit en tant que contrôle positif. Ces résultats concordent avec des travaux menés par l’équipe de Anne Hosmalin, effectués par contre sur des DCs de la rate de patients infectés [297]. Les mécanismes moléculaires régissant cette modulation demeurent toutefois inconnus. La maturation des MDDC apparaît donc comme un prérequis pour esquisser le scénario d’une défense antivirale efficiente. Bien évidemment le VIH-1 contourne cet évènement biologique pour annuler une réponse immunitaire et se propager chez l’hôte. 5.3 Le VIH-1 module l’expression de certaines protéines de l’autophagie
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Mécanismes moléculaires et impacts pathophysiologiques de la régulation de l'expression de la cyclooxygénase-2 par les cytokines proinflammatoires interleukine-1[bêta] et interleukine-17 dans les synoviocytes et les chondrocytes humains

Mécanismes moléculaires et impacts pathophysiologiques de la régulation de l'expression de la cyclooxygénase-2 par les cytokines proinflammatoires interleukine-1[bêta] et interleukine-17 dans les synoviocytes et les chondrocytes humains

La cascade de synthèse se produit dans une grande variété de cellules en réponse â différents stimulis physioloiques et pathologiqties. Les prostaglandines néoformées sont rapidement sec[r]

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Étude de la modulation du récepteur de chémokine CCR5 chez les monocytes et les lymphocytes du sang périphérique humain par interleukine-10 et interleukine-13

Étude de la modulation du récepteur de chémokine CCR5 chez les monocytes et les lymphocytes du sang périphérique humain par interleukine-10 et interleukine-13

Étant donné leur rôle dans la suppression de la réaction inflammatoire, nous nous attendions à ce l'IL-10 et l'IL-13 aient un effet régulateur négatif sur l'expres[r]

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Étude de la variabilité génétique de la transcriptase inverse du VIH-1 à l'azidothymidine (AZT)

Étude de la variabilité génétique de la transcriptase inverse du VIH-1 à l'azidothymidine (AZT)

La majorité de ces substitutions se retrouvent dans les régions variables de la RT (figure 3). Les substitutions présentes sont rapportées dans le tableau 3. Une très [r]

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Rôle de la protéine virale Vpu dans le cycle de multiplication du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)

Rôle de la protéine virale Vpu dans le cycle de multiplication du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)

Binding of soluble CD4 proteins to human immunodeficiency virus type 1 and infected cells induces release of envelope glycoprotein gpl2O.. Human immunodeficiency virus grown in CD4-expre[r]

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Stabilité et fonctionnalité des glycoprotéines de l’enveloppe du VIH-1 recombinant CRF01_AE : rôle de l’histidine en position 375

Stabilité et fonctionnalité des glycoprotéines de l’enveloppe du VIH-1 recombinant CRF01_AE : rôle de l’histidine en position 375

ABSTRACT The envelope glycoproteins (Env) from human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) mediate viral entry. The binding of the HIV-1 gp120 glycoprotein to CD4 triggers conformational changes in gp120 that allow high-affinity binding to its coreceptors. Contrary to all other Envs from the same phylogenetic group M, which possess a serine (S) at position 375, those from CRF01_AE strains possess a histidine (H) at this location. This residue is part of the Phe43 cavity where residue 43 of CD4 (a phenylalanine) engages with the gp120. Here we evaluated the functional consequences of replacing this residue in two CRF01_AE Envs (CM244 and 92TH023) by a serine. We observed that reversion of the 375 amino acid to a serine (H375S) resulted in a loss of functionality of both CRF01_AE Envs as measured by a dramatic loss in infectivity and their ability to mediate cell-to-cell fusion. While no effects on processing or trimer stability of these variants were observed, decreased functionality could be linked to a major defect in CD4 binding induced by the substitution of H375 by a serine. Importantly, mutation of residues 61 (Layer 1), 105, 108 (Layer 2) and 474 to 476 (Layer 3) of the CRF01_AE gp120 inner domain layers to the consensus residues present in group M restored CD4 binding and wild-type levels of infectivity and cell-to-cell fusion. These results suggest a functional co-evolution between the Phe43 cavity and the gp120 inner domain layers. Altogether, our observations describe the functional importance of 375H amino acid in CRF01_AE envelopes.
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Étude de la résistance des sous-types non-B du VIH-1 aux antirétroviraux au Mali

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ans est comparable à celle de la population générale 16 . Une autre étude appelée START qui est présentement en cours regardera dans le même sens afin d‟approfondir nos connaissances sur la question. Elle sera effectuée dans 30 pays avec 4000 participants 17 . Ceci dit, l‟application de ces données à la réalité est incertaine. Des efforts ont été quand même constatés au niveau de l‟accessibilité aux ARVs, car 1,35 millions de personnes de plus ont reçu le traitement en 2011 dans les pays en développement, faisant passée la couverture de 39% à 47% 13 . En dépit des efforts déployés, le nombre de personnes vivant avec le VIH dans le monde demeure encore élevé avec 33,3 millions en 2010 soit une prévalence globale de 0,8%. Les prévalences les plus élevées sont encore observées en Afrique subsaharienne notamment dans sa partie australe 12 . La majorité des personnes infectées sont des femmes (15,9 millions) et les enfants de moins de 15 ans (2,5 millions) 12 . Par ailleurs, les programmes de prévention et de traitement semblent porter un coup dur sur l‟incidence. Parmi les 33 pays qui ont montré une diminution considérable de l‟incidence de plus de 25%, 22 sont en Afrique subsaharienne 12 . Cependant, d‟autres pays comme l‟Arménie, le Bangladesh, la Géorgie, le Pakistan, le Kyrgyzstan, les Philippines et le Tadjikistan montrent une incidence en augmentation 12 . Toutefois, l‟Afrique subsaharienne demeure la région la plus touchée et compte pour elle seule 22,5/33,3 millions de personnes vivant avec le VIH, 1,8/2,6 million de nouvelles infections et 1,3/1,8 million de personnes décédées en 2009. Sur les 2,5 millions d‟enfants infectés par le VIH dans le monde, 2,3 millions se trouvent en Afrique subsaharienne. Ces chiffres montrent combien l‟épidémie est un réel fléau dans cette partie du monde.
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