Haut PDF Étude du développement des lymphocytes T mémoires

Étude du développement des lymphocytes T mémoires

Étude du développement des lymphocytes T mémoires

Afin d’obtenir les populations de lymphocytes T effecteurs et mémoires, des lymphocytes T naïfs furent transférés dans des souris naïves qui ont ensuite été infectées avec le virus LCMV [r]

128 En savoir plus

Étude du rôle de la MAP Kinase non-conventionnelle ERK3 dans le développement thymique et l'activation des lymphocytes T

Étude du rôle de la MAP Kinase non-conventionnelle ERK3 dans le développement thymique et l'activation des lymphocytes T

mammifères, quatre récepteurs Notch (Notch1 à 4) ont été identifiés comme interagissant avec deux classes de ligands transmembranaires appelés Jagged 1 et 2, et Delta-like 1, 3, et 4 [174]. Historiquement, DL1 a été identifié comme le ligand de Notch1, puisque son expression dans les cellules stromales OP9 permet in vitro, à partir de CSH, un développement complet de LT [175, 176]. Récemment, l’équipe de Radtke a remis en question cette affirmation en montrant que les cellules épithéliales thymiques (TEC) n’expriment pas DL1, mais plutôt DL4 et que la délétion conditionnelle de DL4 dans les TEC empêche le développement des LT in vivo [177, 178]. La nécessité de la signalisation Notch dans le développement thymique est aussi justifiée par la démonstration que la surexpression de NICD dans des progéniteurs résulte en un développement ectopique de LT dans la moelle osseuse de souris à la place de LB [179]. Aussi, à l’inverse, il a été démontré qu’une délétion conditionnelle de Notch1 chez la souris a comme conséquence une absence de développement T dans le thymus qui est plutôt remplacé par un développement B [180]. En plus des ligands de Notch, l’épithélium thymique exprime d’autres ligands et facteurs nécessaires au développement thymique précoce tels que le ligand SCF et l’IL-7 [181-183]. Après les 10 jours, les ETP vont commencer à exprimer le CD25, le CD127 (chaîne α du récepteur à l’IL-7 ou IL-7R α) et les facteurs de transcription TCF1 et E2A qui sont essentiels pour la différenciation en DN2 [184, 185]. Alors que leur survie est assurée grâce à L’IL-7, qui dirige l’expression de la molécule anti-apoptotique Bcl-2, les DN2 prolifèrent massivement, perdent progressivement la capacité de se différencier en DC et en NK et migrent à travers le cortex (Figure 7) [172, 186, 187]. En migrant vers la région sous- capsulaire, la cellule transite vers le stade DN3 et l’expression des différents gènes requis pour l’engagement définitive vers la lignée T augmente tels que Rag1, Rag2, pTa, CD3e,
En savoir plus

223 En savoir plus

Étude de la différenciation des lymphocytes T CD8+ effecteurs et mémoires : rôle de la cellule présentatrice d’antigène et de la voie de signalisation Notch

Étude de la différenciation des lymphocytes T CD8+ effecteurs et mémoires : rôle de la cellule présentatrice d’antigène et de la voie de signalisation Notch

80 1.4.3.2 Le facteur de transcription Bcl-6 Le répresseur transcriptionnel Bcl-6, entre autres associé au développement des LTm CD8 + , a la capacité de réprimer l’activation de certains gènes par Notch chez l’embryon de grenouille Xenopus. En effet, lors de l’établissement de l’asymétrie gauche/droite chez l’embryon, Bcl6 se lie au NICD, empêchant le recrutement de MAML et s’associant plutôt avec BCoR (Bcl6 corépresseur) afin d’inhiber certains gènes effecteurs classiques spécifiques de la voie Notch, comme ESR1 (enhancer of split related 1). Ce mécanisme permet de maintenir l’expression de Pitx requise pour le maintient de l’asymétrie droite/gauche alors qu’autrement l’expression de ce gène serait inhibée par ESR1. La sélection des gènes inhibés se ferait grâce à la liaison de Bcl6 aux promoteurs ciblés 434 . Un phénomène similaire a été observé chez la souris dans un modèle de neurogénèse corticale à partir de cellules souches embryonnaires 435 . Dans ces cellules, lors de la différenciation des neurones, la signalisation Notch est maintenue, mais la transcription du gène cible Hes5 doit être inhibée. Pour ce faire, Bcl6 empêche la liaison de MAML et recrute Sirt-1, une déacétylase induisant une modification épigénétique stable, favorisant la formation d’hétérochromatine et permettant la différenciation en neurone 435 . Compte tenu du rôle de Bcl-6 dans la différenciation des LTm CD8 + , il est plausible qu’une interaction Bcl-6/Notch influence les gènes activés pour orienter la différenciation.
En savoir plus

311 En savoir plus

Étude de l’implication de la force du signal transmis par le récepteur des cellules T dans le développement et la survie des lymphocytes T mémoires

Étude de l’implication de la force du signal transmis par le récepteur des cellules T dans le développement et la survie des lymphocytes T mémoires

montré que l’association d’un anticorps anti-CD40L avec de la cytokine IL-4 entraîne une production IgE alors qu’avec la cytokine IL-10 c’est une sécrétion d’IgM, IgA et IgG qui est favorisée (171). L’interaction CD40/CD40L est montrée comme ayant une fonction dans l’expansion des LB, la formation des centres germinatifs, et dans la génération des plasmocytes et des LB mémoires (172, 173). De plus, il a été observé que les patients atteints du syndrome d’hyper IgM succombent en général d’une infection parasitaire due à une incapacité à développer une réponse lymphocytaire T. Ces observations suggèrent que l’interaction CD40/CD40L est importante dans la réponse des cellules T (174, 175). Des LT CD4 + déficients pour CD40L transférés dans un hôte normal sont incapables de s’activer et de proliférer suite à l’immunisation avec la protéine KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) ou HEL (Hen Egg Lysozyme) (176, 177). De plus, il a été montré dans un modèle murin de diabète (NOD : Non-Obese Diabetes), qu’un traitement avec un anti-CD40L chez une jeune souris femelle empêche le déclenchement d’une insulite et l’apparition de la maladie, et ce même traitement chez une vielle souris entraîne un ralentissement de la maladie (178). Ces études suggèrent une l’implication de l’interaction CD40/CD40L dans les maladies auto-immunes (178- 182). L’interaction CD40L/CD40 entraîne une augmentation de l’expression des molécules de costimulation et d’adhésion sur la CPA telles que CD80/CD86, CD23, LFA-1, ICAM-1, 4-1BBL et CD44 et le CMH I et II (183, 184). Il a été aussi observé que des LB activées avec un anti-CD40 entraînent une augmentation de la production des cytokines (TNF- α, IL-1β, LT-α (lymphotoxine α ), GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating Factor), IL-6, et IL-12) (185-187). L’expression de ces différentes molécules de costimulation et la sécrétion de ces cytokines, suite à l’interaction de CD40/CD40L, privilégient un environnement favorable pour une pleine activation et différenciation des LT CD4 + . D’autres études ont démontré l’importance de l’interaction CD40/CD40L dans la fonctionnalité des LTm CD8 + suite à une réinfection, ces études seront décrites plus loin dans cette thèse.
En savoir plus

266 En savoir plus

Étude de la différenciation des lymphocytes B mémoires en milieu sans sérum

Étude de la différenciation des lymphocytes B mémoires en milieu sans sérum

Une voie très importante dans la prolifération et la différenciation des lymphocytes B est la voie JAK/STAT (Janus kinase / signal transducers and activators of transcription). Elle représente l’une des voies les plus directes, dont la liaison de cytokines à leurs récepteurs entraine la phosphorylation des JAK qui phosphorylent les STAT. Les STAT activés entrent au noyau ou se dirigent dans la mitochondrie. Ils forment des dimères ou des oligomères afin de réguler l’expression des gènes cibles. Il y a quatre membres dans la famille des JAK et sept membres dans la famille des STAT [85]. Bien que la voie soit directe, elle communique avec plusieurs autres voies telles que celles des protéines ERK et Akt. Les différentes réponses qu’induit l’activation de la voie JAK/STAT dépendent du signal, de la localisation et du contexte cellulaire. En plus de la prolifération et de la différenciation, la voie JAK/STAT est impliquée dans la migration, l’apoptose et la survie cellulaire [85]. Cette voie est régulée négativement par l’internalisation du récepteur, la déphosphorylation par des tyrosines phosphatases et l’inhibition directe par les PIAS (protein inhibitor of activated STAT) et les SOCS (suppressor of cytokine signalling) [86].
En savoir plus

113 En savoir plus

L’autophagie et l’homéostasie des lymphocytes T et B - Bien recycler pour un développement durable

L’autophagie et l’homéostasie des lymphocytes T et B - Bien recycler pour un développement durable

dans ce modèle, l’autophagie n’a qu’un faible impact lors d’une première stimulation antigénique in vivo dans les premières heures d’activation en réponse à la signalisation du TCR, suggérant que l’accumulation du mar- queur LC3-II qui avait été observée dans les précédentes études était en fait due à un blocage de la dégradation des autophagosomes plutôt qu’à une activation de l’autophagie. Des études sont donc encore nécessaires pour comprendre comment l’activation du TCR peut moduler la balance entre génération d’autophagosomes et dégradation lysosomale. En revanche, dans ces études in vivo, une induction nette de l’activité auto- phagique a été observée au moment de la transition des cellules vers le phénotype mémoire [37] . Il est ainsi possible que l’autophagie soit particulièrement importante lorsque les LT passent d’un métabolisme, dans les premières heures d’activation, qui ne sollicite pas la machinerie autophagique mais repose sur la glycolyse, à d’autres sources d’éner- gie. Ainsi, dans des cellules à longue durée de vie comme les cellules mémoires, l’autophagie permettrait le maintien d’une activité optimale de la phosphorylation oxydative, source principale d’énergie à ce stade de différenciation. Cette hypothèse est soutenue par une étude récente montrant l’implication des ROS dans la survie limitée de lymphocytes T CD8 + mémoires déficients pour l’autophagie [38] . En effet, l’autophagie
En savoir plus

9 En savoir plus

Étude par cytométrie en flux des lymphocytes T régulateurs dans les syndromes myélodysplasiques

Étude par cytométrie en flux des lymphocytes T régulateurs dans les syndromes myélodysplasiques

84 IX. DISCUSSION Les SMD regroupent un ensemble de pathologies hétérogènes caractérisées par des anomalies clonales acquises par la cellule souche hématopoïétique. Ces pathologies se traduisent cliniquement par des cytopénies et peuvent évoluer vers la LAM. Les données de la littérature suggèrent fortement qu’une réponse immunitaire inadaptée joue à la fois un rôle dans l’insuffisance médullaire observée chez les patients et dans la progression de la maladie. L’implication de ce dérèglement immunitaire est suggérée par la fréquence importante des maladies auto-immunes chez les patients atteints de SMD (10–12,14) mais aussi par l’observation de l’amélioration de l’hématopoïèse survenant après traitement immunosuppresseur (sérum anti-lymphocytaire ou ciclosporine) (29) ou immunomodulateur (lénalidomide), particulièrement dans les SMD de bas grade. De même, il a été rapporté qu’un traitement par agent hypométhylant tel que l’azacitidine permettait une amélioration de la maladie auto-immune associée (108). L’existence d’une base immunologique commune au développement des SMD et des maladies auto-immunes est ainsi supposée d’autant plus que plusieurs sous-populations lymphocytaires sont décrites comme dérégulées dans les SMD (109).
En savoir plus

111 En savoir plus

Les lymphocytes T régulateurs contrôlent la croissance du poil et préviennent le développement de la pelade

Les lymphocytes T régulateurs contrôlent la croissance du poil et préviennent le développement de la pelade

régénération du poil [6] . La croissance du poil dépend également de l’activation et de la différenciation d’un pool de HFSC situées au niveau du bulbe [1] . Une étude récente a révélé une accumulation préférentielle des LTreg au niveau de la niche des HFSC en phase télogène, qui favorise la proli- fération et la différenciation des HFSC

3 En savoir plus

Vav1 contrôle le développement des lymphocytes T régulateurs et des maladies d'origine immune

Vav1 contrôle le développement des lymphocytes T régulateurs et des maladies d'origine immune

Gilden 2005). La recherche d’un agent infectieux se poursuit depuis plus de 20 ans, sans conclusions formelles. Le virus d’Epstein-Barr est le candidat principal. Bien que la quasi-totalité de la population mondiale soit infectée par ce virus, la comparaison des patients SEP à des personnes témoins, montre des différences entre les deux groupes. Presque 100% des patients SEP sont infectés par le virus alors que « seulement » 90% des personnes saines pour la SEP sont séropositives à l’EBV (Ascherio and Munger 2007). Cette différence est encore plus marquée chez les enfants, comme l’a montré une étude des formes infantiles de SEP (Pohl, Krone et al. 2006). La mononucléose infectieuse aigüe est la manifestation clinique d’une infection aigüe par l’EBV. Il est intéressant de noter que la SEP et la mononucléose partagent des distributions géographiques de prévalence similaire (Ascherio and Munger 2007). Une méta-analyse de l’association entre la SEP et la mononucléose infectieuse révéla un risque relatif 2,3 fois plus élevé de développer la SEP chez les personnes ayant eu une manifestation clinique, par rapport à des personnes infectées de manière silencieuse par le virus (Thacker, Mirzaei et al. 2006). Ainsi, le risque de SEP serait presque nul pour les personnes non infectées par le virus ; il serait intermédiaire pour les personnes infectées par l’EBV durant leur enfance (infection silencieuse), et deviendrait important chez les personnes infectées durant leur adolescence ou à l’âge adulte (manifestation de mononucléose virale) (Pohl 2009). Bien que l’EBV soit l’agent pathogène privilégié dans l’hypothèse d’une implication virale, d’autres pathogènes ne peuvent pas être exclus. Ces dernières années, l’éventuelle implication du virus herpétique humain 6 (HHV6) a été proposé (Wilborn, Brinkmann et al. 1994). Ce virus, en partie neurotrope (Braun, Dominguez et al. 1997), pourrait être un des agents possibles de la SEP. En effet, il a été mis en évidence une corrélation entre le taux d’IgM anti-HHV-6 et l’exacerbation des signes cliniques ainsi que l’apparition de la maladie (Lighvani, Frucht et al. 2001; Soldan, Fogdell-Hahn et al. 2001; Villoslada, Juste et al. 2003). Notons que, dans toute ces études, on ne peut pas formellement exclure que les associations observées soient les conséquences plutôt que les témoins d'agents causaux de la maladie.
En savoir plus

228 En savoir plus

Immunogénétique et développement des lymphocytes T CD4-CD8- immunorégulateurs chez la souris

Immunogénétique et développement des lymphocytes T CD4-CD8- immunorégulateurs chez la souris

MAIT dans des individus diabétiques, dans le nombre réduit de MAIT chez la souris NOD et la prédisposition accrue au diabète chez les souris NOD.MR1 ko [486, 487]. Les cellules IEL CD8αα exprimant le TCRαβ, retrouvées principalement dans l’intestin, sont aussi très similaires aux cellules DN T, et représentent peut-être même un sous-type de DN T activés ayant migré vers l’intestin, puisque CD8α peut être exprimé suite à l’activation des cellules T [488]. L’expression de CD8αα, ainsi que la localisation à l’intestin, permet d’exclure ce type cellulaire des analyses s’intéressant spécifiquement aux cellules DN T dans les organes lymphoïdes secondaires. Mettant en valeur le possible lien entre ces deux populations, les cellules T CD8αα de l’intestin peuvent dériver de cellules DN T thymiques, tel que démontré par leur injection dans des souris RAG ko [86, 439], ou dans des transferts adoptifs de cellules DN T thymiques provenant de souris BIM ko et injectées dans des souris lympho-sufficientes [395]. La population thymique de cellules DN T contenant de potentiels précurseurs des cellules CD8αα peuvent provenir d’un intermédiaire thymique DP et semblent restreints à différentes molécules de CMH, dont le CMH de classe I et CD1d [86]. Dans cette étude de Rusher et al, une fraction des cellules DN T étudiées incluait donc une population de NKT de type II. Le rôle de cellules CD8αα IELs, bien que peu clair, semble être immunorégulateur malgré leur spécificité autoréactive [488]. D’autres types de cellules IEL existent, incluant de cellules T γδ, des cellules T CD4 et des cellules T CD8αβ, et pourraient avoir des rôles distincts des cellules IEL T CD8αα [488, 489].
En savoir plus

317 En savoir plus

Étude des profils de méthylation et d'expression des lymphocytes T CD4+ dans l'asthme

Étude des profils de méthylation et d'expression des lymphocytes T CD4+ dans l'asthme

5. Hypothèse et objectifs L’asthme est une maladie respiratoire chronique commune qui affecte une grande portion de la population, dont 2,4 millions d’individus seulement au Canada [3]. Comme sa prévalence ne cesse d’augmenter, cette condition représente un enjeu majeur de santé publique puisque les coûts y étant associés sont élevés [2, 5]. La physiopathologie de cette maladie est relativement bien décrite, mais l’étiologie de la maladie reste plus difficile à expliquer. En effet, l’asthme est un trait complexe résultant d’interactions gènes-environnement. L’étude de la portion génétique de l’asthme, notamment grâce à l’ère GWAS, a permis d’identifier près de 1000 gènes de susceptibilités [89]. L’héritabilité de l’asthme peut donc être estimée à hauteur de 60%, ce qui en laisse une large portion inexpliquée [73]. C’est à ce niveau que l’étude des déterminants environnementaux peut permettre de mieux comprendre le développement de l’asthme. Cette portion comprend des facteurs propres à l’individu (âge, sexe, etc.) ou encore des expositions auxquels ceux-ci sont soumis (pollution, alimentation, tabagisme, etc.) et les habitudes de vie (pratique d’activités physiques, activités cognitives, etc.). Les mécanismes épigénétiques, dont la méthylation de l’ADN, permettent de visualiser l’impact de ces facteurs dans l’asthme [156].
En savoir plus

105 En savoir plus

Étude des mécanismes d'inhibition de l'activation des lymphocytes T par les immunoglobulines intraveineuses (IgIV)

Étude des mécanismes d'inhibition de l'activation des lymphocytes T par les immunoglobulines intraveineuses (IgIV)

5.2.2 Les échecs et avenues potentielles La signalisation CD28 chez les lymphocytes T est indispensable au développement et au maintien de l’activation des lymphocytes T. Il a donc été suggéré que le blocage de la voie B7/CD28 favoriserait la tolérance périphérique. Pour ce faire, un anticorps monoclonal anti-CD28 (TGN1412) a été développé et des études précliniques ont montré que cet anticorps induisait la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires et l’augmentation du nombre de Treg en périphérie suggérant un rôle potentiel de cet anticorps dans l’induction de tolérance allogénique chez l’humain [272-274]. En 2006, une étude de phase I pour l’utilisation du TGN1412 a donc été menée sur 6 patients volontaires mais a dû être immédiatement suspendue suite à l’inflammation systémique sévère observée chez les patients [275, 276]. En effet, le TGN1412 ne faisait pas que bloquer le récepteur CD28 mais agissait également comme un puissant agoniste en activant les lymphocytes T sans avoir besoin de l’engagement du complexe TCR. L’injection du TGN1412 chez l’humain fut suivie par le relargage massif et rapide (1h après l’injection) de cytokines pro-inflammatoires (IL-2, IFN-γ, TNF- α, etc.) causant des lésions pulmonaires et des insuffisances rénales nécessitant un soutien cardio- respiratoire et la dialyse. Malgré l’échec notoire du TGN1412, de nouvelles recherches visent actuellement à développer de nouveaux anticorps anti-CD28 qui agiraient cette fois-ci comme antagoniste de l’interaction B7/CD28. L’antagoniste anti-CD28 Sc28AT pourrait être une avenue potentielle. Des études menées chez les animaux ont en effet déjà démontré une amélioration des transplantations cardiaques et rénales, associée avec l’induction de lymphocytes Treg, suite au traitement avec le Sc28AT [277, 278].
En savoir plus

223 En savoir plus

Étude des profils de méthylation et d’expression des lymphocytes T CD4+ dans l’asthme

Étude des profils de méthylation et d’expression des lymphocytes T CD4+ dans l’asthme

2. Composante génétique Dans l’effort de recherche déployé afin de mieux comprendre l’asthme et d’expliquer son développement, son mode de transmission a d’abord été étudié. En effet, il avait été mis en évidence que l’asthme était en effet développé chez les enfants issus de familles où ce trait était dans l’historique familial, mais que cela n’était pas vrai dans tous les cas [73]. Le mode de transmission envisagé n’était donc pas uniquement génétique et la tâche d’expliquer sa transmission et son développement s’avèrerait plus ardue que pour un trait monogénique [74]. Une étude imposante sur le développement de l’asthme chez des couples de jumeaux au début des années 70 a permis de révéler que l’asthme se développait près de 4 fois plus chez les jumeaux monozygotes (i.e. jumeaux issus d’un seul zygote et partageant le même génome) qu’hétérozygote (i.e. jumeaux issus de deux zygotes distincts et ne partageant pas le même génome), laissant ainsi présager que le bagage génétique partagé par ceux- ci pouvait expliquer son développement [75, 76]. Les études subséquentes sur les jumeaux monozygotes ont toutefois révélé que le statut d’asthme ne s’avère pas concordant dans environ 25% des cas, indiquant qu’un paramètre autre que la génétique doit intervenir dans le développement de l’asthme [77]. L’asthme a alors été considéré comme un trait complexe, c’est-à-dire une maladie multifactorielle qui ne peut s’expliquer que par des facteurs génétiques [78]. On sait maintenant que l’héritabilité de l’asthme n’est expliquée qu’en partie par la composante génétique, jusqu’à hauteur de 60%, quoique cette valeur varie considérablement d’une étude à l’autre [73, 74]. L’environnement constitue une composante importante de l’asthme qui se développe en réponse à l’interaction entre des déterminants génétiques et environnementaux (GxE) [78]. L’exploration de ces deux composantes est nécessaire pour comprendre la grande hétérogénéité phénotypique que l’on observe chez les individus asthmatiques.
En savoir plus

105 En savoir plus

Impact du répertoire des lymphocytes B sur le développement de réponses immunitaires cellulaires antivirales

Impact du répertoire des lymphocytes B sur le développement de réponses immunitaires cellulaires antivirales

121 des stratégies de marquage ciblant huit marqueurs de surface (Baumgarth 2011; Notley et al. 2010). Afin de mieux comprendre la différence d’intensité des réponses cellulaires obtenues entre les groupes de souris au jour 8 après l’infection, il serait pertinent d’étudier les étapes précoces d’activation des lymphocytes T CD8 spécifiques au LCMV. D’abord, il serait intéressant d’analyser par cytométrie en flux les modifications phénotypiques de sous-populations de cellules dendritiques spléniques suite à l’infection des différentes souches de souris (Lanzavecchia & Sallusto 2000, 2002). Ensuite, la cinétique d’activation et de prolifération des lymphocytes T CD8 spécifiques au LCMV devrait être analysée afin d’évaluer si un retard de ces réponses peut être observé et associé à la restriction de la diversité du répertoire des LB. Nous pourrions combiner à cette analyse, celle du développement de CTL précurseur des réponses mémoires spécifiques au LCMV. En effet, dès les premiers jours suivant l’infection, des modifications phénotypiques des CTL permettent de distinguer les cellules effectrices précoces, les cellules effectrices de courte durée et les précurseurs de la mémoire effectrice (Sarkar et al. 2008). La quantification des précurseurs naïfs et l’analyse des réponses endogènes pourraient être accomplies grâce au marquage de lymphocytes T CD8 avec deux tétramères identiques, mais couplés à des fluorochromes différents (Obar et al. 2008). Cette méthode permet l’analyse d’un très petit nombre de cellules spécifiques pour un peptide donné et la combinaison des deux signaux assure l’identification de cellules liant fortement les tétramères. Dans l’éventualité où la fréquence des précurseurs naïfs soit différente entre les groupes de souris, le transfert adoptif de lymphocytes T CD8 de souris P14 marqués au CFSE permettrait d’assurer un nombre équivalent de cellules spécifiques au gp 33-41 entre les souches de souris avant l’infection
En savoir plus

163 En savoir plus

Étude de la régulation des cellules lymphoïdes innées par les lymphocytes T chez la souris

Étude de la régulation des cellules lymphoïdes innées par les lymphocytes T chez la souris

18 La nomenclature actuelle divise les ILC en trois groupes : Les ILC de type 1 (ILC1 et cNK), les ILC de type 2 (ILC2) et les ILC de type 3 (ILC3)(Spits et al., 2013). Sur la base d’analogies transcriptionnelles et fonctionnelles, les ILC1 sont apparentées aux lymphocytes T effecteurs TH1, les ILC2 aux TH2 et les ILC3 aux TH17. De ce fait, on les considère comme des homologues innés de ces trois sous-populations de lymphocytes T effecteurs. En effet, les lymphocytes TH1 et les ILC1 sont dépendants du facteur de transcription T-bet (T-box transcription factor) et sécrètent de l’IFN, du TNF- (TNF= Tumor necrosis factor) ainsi que de l’IL-2 (Klose et al., 2014). Les lymphocytes TH2 et les ILC2 sont sensibles à l’IL-4 et produisent de l’IL-4, de l’IL-5, de l’IL-13 et sont dépendent de GATA-3 pour leur développement (Hoyler et al., 2012; Neill et al., 2010). Enfin, les lymphocytes TH17 et TH22 ainsi que les ILC3 expriment le facteur de transcription RORt + (RAR-related orphan recepor gamma t) et sécrètent de l’IL-17 et de l’IL- 22 (Melo‐Gonzalez and Hepworth, 2017; Montaldo et al., 2015). En lien avec leur signature cytokinique et au même titre que les lymphocytes T effecteurs, les ILC vont pouvoir jouer un rôle dans l’immunité anticancéreuse et antivirale (ILC1/TH1), dans la réponse immunitaire antiparasitaire (ILC2/TH2) et dans l’immunité mucosale intestinale (ILC3/TH17). Les ILC résident en majorité dans les tissus non-lymphoïdes tels que les muqueuses intestinales, respiratoires et utérines ou encore dans le foie et dans la peau (Liu and Zhang, 2017; Sonnenberg et al., 2013). De part cette position stratégique, les ILC ont la capacité de répondre précocement aux changements de leur environnement, notamment au cours de la réponse immunitaire (Figure 1) .
En savoir plus

222 En savoir plus

Étude de l’expression de la molécule d’adhérence CD146 dans les lymphocytes T

Étude de l’expression de la molécule d’adhérence CD146 dans les lymphocytes T

1.2.1 L’évolution du concept d’immunosurveillance. L’idée que le système immunitaire apporte une protection face aux tumeurs comme il le fait pour des agents infectieux a été proposée par Ehrlich en 1909 [45]. Un demi-siècle plus tard, Burnet et Thomas proposent que les lymphocytes participent à l’élimination des cellules transformées [46]. Ainsi nait le concept d’immonosurveillance [47]. Cependant, ce concept est démenti par Stutman en 1974 qui montre que les souris nudes, qui ne possèdent pas de thymus et donc peu de lymphocytes, ne forment pas plus de tumeurs spontanées ou induites par un agent chimique (le méthylchoranthrène) que des souris contrôles [48]. Dès le début des années 2000, les progrès réalisés sur les modèles de souris mutées (mutation pour l’interféron-γ (IFN- γ), la perforine et les cellules natural killer (NK)), ont montré l’importance de la réponse immunitaire innée et adaptative contre le développement de tumeurs spontanées [49-51]. Cependant, le concept d’immunosurveillance ne prend en compte qu’une seule facette du rôle du système immunitaire dans l’évolution des tumeurs. Les travaux de Shankaran montrent que le système immunitaire peut aussi favoriser l'émergence de tumeurs primaires dont l’immunogénicité est réduite [50]. Dunn propose alors en 2002 le modèle de l’immunoédition afin d’expliquer le rôle du système immunitaire dans la progression tumorale [52, 53] qui se résume en trois étapes : l’Élimination, l’Équilibre et l’Évasion [54] (Figures 2-3-4).
En savoir plus

250 En savoir plus

Rôle de Dok-1 et Dok-2 lors du développement des cellules T CD8+ effectrices et mémoires

Rôle de Dok-1 et Dok-2 lors du développement des cellules T CD8+ effectrices et mémoires

Suite à une infection virale, le système immunitaire inné et adaptatif joue un rôle essentiel dans la défense de l’organisme, menant généralement à la détection et l’élimination du pathogène. Le virus, étant un agent infectieux dépendant de la présence d’un hôte pour sa réplication et sa dissémination, il nécessite le développement de réponses humorale et cellulaire spécifiques pour être éliminé et pour développer une protection immunitaire à long terme. Les principales cellules de la réponse cellulaire sont les lymphocytes T CD8 + . Ces cellules suivent différentes étapes de différenciation qui permettent à la fois la destruction du pathogène au cours d’une infection aiguë et le développement d’une protection à long terme en cas de réinfection ultérieure à l’aide de la formation de cellules mémoires. L’efficacité des cellules produites lors de ces phases de la réponse dépend essentiellement des signaux reçus par la cellule T CD8 + naïve. Parmi les facteurs essentiels à l’initiation d’une réponse cellulaire efficace, on retrouve la force et la nature du signal TCR, le type et l’intensité des signaux de co- stimulation, ainsi que la présence de cytokines inflammatoires (Butler et al., 2011). Suite à ces signaux, une cascade de réactions intracellulaires va être engendrée et impliquera une multitude de facteurs qui peuvent favoriser ou inhiber la transmission du signal. L’objectif de cette cascade de signalisations est l’activation de différents facteurs de transcription qui stimuleront plusieurs processus cellulaires dont, entre autres, la prolifération et la survie, ainsi que la différenciation cellulaire.
En savoir plus

118 En savoir plus

Étude des fonctions immunomodulatrices des lymphocytes T « Doubles-Négatifs »

Étude des fonctions immunomodulatrices des lymphocytes T « Doubles-Négatifs »

KIRs inhibiteurs mais aussi les activateurs ont un rôle critique dans la reconnaissance et l’attaque des blastes leucémiques et de la GvL 83 . Plusieurs études ont démontré que les NKs pouvaient supprimer le développement de la GvH et maximiser la réponse anti-tumorale chez la souris 81 . La fonction effectrice principale des cellules NKs est d’éliminer les cellules cibles potentielles et d’amplifier la réponse immunitaire anti-tumorale par une lyse cellulaire directe et par la production de cytokines 84 . Des études ont démontré que la lyse effectuée par les NKs envers les APCs de l’hôte pouvaient supprimer le développement de la GvH, car ces APCs sont essentielles à l’activation des cellules T provenant du donneur et impliquées dans le développement de la GvH 85 . Des expériences in vitro ont démontré que les cellules NKs lysent les cellules T autologues activées, et ce, autant dans un contexte murin qu’humain 86,87 . Lorsque les cellules T activées se mettent à exprimer les ligands du NKG2D, elles sont alors susceptibles d’être lysées par les cellules NKs 81 . Les récepteurs activateurs NKG2D, exprimés au niveau de la majorité des cellules NKs 88 , se lient aux ligands typiquement exprimés sur les cellules stressées, transformées ou tumorales 88-91 . Dans le cadre d’une greffe allogénique, les cellules NKs régulent aussi les cellules T syngéniques du donneur aux stades critiques de l’activation et de la prolifération des cellules T, ce qui permet la réduction de la sévérité et le délai de la progression de la GvH 81 . Il a été également démontré in vivo que les cellules NKs activées autologues du donneur lysent directement les cellules T activées alloréactives induisant la GvH 81 .
En savoir plus

100 En savoir plus

Lymphocytes T résidents mémoires dans les tumeurs du poumon et ORL : sous-populations et mécanismes de migration

Lymphocytes T résidents mémoires dans les tumeurs du poumon et ORL : sous-populations et mécanismes de migration

158 2 Impact du phénotype Trm sur la réponse antitumorale L’infiltrat des Trm CD103+ dans les tumeurs est de bon pronostic pour les malades et semble même de meilleur pronostic que les autres populations de LT CD8+ dans certains cancers (98,203). Notre étude montre dans une cohorte de 40 patients que la présence intra-épithéliale dans le CBNPC de la combinaison des trois populations exprimant au moins une des deux intégrines CD103 et CD49a est associée à une meilleure survie des malades alors que la population CD103 neg CD49a neg n’est pas considérée comme un facteur pronostique. Malgré que les Trm présentent un phénotype plus épuisé avec l’expression d’IC, ils possèdent donc objectivement un avantage comparé aux autres LT. Pour comprendre les mécanismes derrière ce bénéfice pronostique, le phénotype original des Trm pourrait apporter des réponses. Nous ne discuterons que les marqueurs étudiés dans cette thèse mais d’autres molécules exprimées par ces cellules ont été décrites pour avoir un impact sur leur activité antitumorale comme CXCR3, les intégrines α4β7 et α2β1 ou le FT Runx3 (112,202,218,238,239).
En savoir plus

197 En savoir plus

Impact de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine sur les populations de lymphocytes T folliculaires helper et les réponses B mémoires

Impact de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine sur les populations de lymphocytes T folliculaires helper et les réponses B mémoires

importante de LB α4β7 + . Il a été suggéré que les LB mémoires α4β7 + pourraient participer au transfert et à la constitution des réservoirs particulièrement au niveau des muqueuses (Girard et al., 2016). D’autre part, les interactions entre les Tfh et les LB, en plus des molécules de co-stimulation et des cytokines, nécessitent la présentation des Ag du VIH sur les molécules du CMH-II par le LB. Il serait donc intéressant d’étudier les mécanismes de cette présentation. Dans ce sens, nous développons actuellement au laboratoire les outils nécessaires à cette étude. Les LB reconnaissent puis internalisent le virus via leur BCR. L’implication du BCR dans ce processus nécessite d’isoler des LB spécifiques du VIH et de les maintenir en culture. Dans un premier temps, de façon à s’affranchir de la spécificité du LB, nous avons développé une lignée de LB exprimant la molécule DC-SIGN, permettant l’internalisation et la présentation du virus sans passer par le BCR. Dans la même idée, nous pourrions utiliser des billes recouvertes d’anticorps ciblant la chaîne κ du BCR et d’Ag du VIH de façon à forcer l’internalisation des Ag du VIH par le LB. Cette technique présente l’avantage d’initier la signalisation par le BCR. Nous avons d’ailleurs déjà utilisé ce système dans le cadre d’une étude en collaboration avec l’équipe d’Olivier Thaunat (Sicard et al., 2015) (voir annexe 4). Enfin, nous envisageons de trier des LB anti-VIH à partir du sang de patients VIH + et de les immortaliser par transduction avec des vecteurs lentiviraux codant pour Bcl-6 et Bcl-XL comme précédemment décrit (Kwakkenbos et al., 2010). Pour apprécier la présentation des Ag du VIH par les LB, nous les mettrons en contact avec des LT CD4 + spécifiques du VIH. Plusieurs clones, spécifiques de gag et env, sont déjà disponibles au laboratoire. L’étude de la différenciation des Tfh, menée en parallèle, permettra de générer des clones CD4 +
En savoir plus

309 En savoir plus

Show all 10000 documents...

Sujets connexes