Récepteurs à tyrosine kinase

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Les récepteurs à domaine discoïdine : une variété de récepteurs à activité tyrosine kinase se liant aux collagènes

Les récepteurs à domaine discoïdine : une variété de récepteurs à activité tyrosine kinase se liant aux collagènes

raymond.ardaillou@tnm. ap-hop-paris.fr > C’est en recherchant des protéines à activité tyrosine kinase dans les cancers du sein qu’une nouvelle variété de récep- teurs appartenant à cette famille fut identifiée [1] . Elle se distingue des autres récepteurs à tyrosine kinase par la pré- sence dans la région amino-terminale extracellulaire d’un domaine homologue à la discoïdine, lectine initialement décrite chez l’amibe Dictyostelium discoideum. De tels domaines ont été également trou- vés dans d’autres protéines sécrétées ou associées à la membrane cellulaire comme les facteurs de coagulation V et VIII, les neuropilines qui sont des récepteurs du VEGF (vascular endothelial growth factor) et la rétinoschisine présente dans la rétine. Il existe deux gènes distincts codant pour deux types de récepteurs, DDR1 et DDR2. Si au début de leur histoire, ces récepteurs furent considérés comme orphelins, le rôle connu du domaine dis- coïdine dans l’agrégation des amibes fit rapidement penser qu’ils devaient inter- venir dans l’adhérence à la matrice extra- cellulaire, ce qui fut confirmé par la
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L'implication de la dualité fonctionnelle de la protéine p66Shc en aval des récepteurs tyrosine kinase dans la progression du cancer

L'implication de la dualité fonctionnelle de la protéine p66Shc en aval des récepteurs tyrosine kinase dans la progression du cancer

1 INTRODUCTION La transformation d ’une cellule humaine normale en une cellule cancéreuse et métastatique est dirigée par des fonctions biologiques bien définies telles qu’une prolifération cellulaire anarchique, une résistance à l’induction de signaux apoptotiques, une capacité accrue de migration et d ’invasion, ainsi qu’une induction de l’angiogenèse. En plus, la progression tumorale est hautement influencée par le microenvironnement dans lequel la cellule se situe (Hanahan et Weinberg, 2011). Les récepteurs tyrosine kinase (RTK) sont les principaux médiateurs de ces processus cancéreux ainsi que de la communication entre l’environnement extracellulaire et les réponses intracellulaires. Les RTK sont des molécules transmembranaires formées d ’un domaine extracellulaire de liaison au ligand, d’un domaine transmembranaire, ainsi que d ’un domaine cytoplasmique contenant une région catalytique (domaine kinase) et des résidus tyrosines. La liaison du ligand induit la dimérisation des RTK. Ce rapprochement mène à l’autophosphorylation en trans des résidus tyrosines situés dans le domaine catalytique, ce qui permet l’activation de ce domaine kinasique. La phosphorylation subséquente des résidus tyrosines de la queue C- terminale permet le recrutement de protéines de signalisation intracellulaires. Comme l’activation des RTK est impliquée dans plusieurs processus biologiques normaux, une fine régulation des voies de signalisation engendrées est de mise. En fait, des 58 RTK identifiés à ce jours, la dérégulation d’une trentaine d’entres eux a été identifiée .dans différents cancer chez l’humain (Blume-Jensen et Hunter, 2001; Lemmon et Schlessinger, 2010). Illustrant bien l’implication de la dérégulation des RTK dans la progression tumorale, le niveau d ’expression de certains d ’entre eux, ainsi que .de leur ligand, représente un marqueur de pronostic, comme c’est le cas pour le récepteur M et et son ligand le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), dans le cancer colorectal (CCR) (Kammula et al., 2007). La compréhension des voies de signalisation menant aux processus impliqués dans la progression tumorale et métastatique est importante afin d’élaborer de nouvelles thérapies ciblant le cancer à différents stades. Le présent mémoire porte sur l’implication d ’une protéine de signalisation, la protéine adaptatrice p 6 6 Shc, dans la progression tumorale
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Distribution intracellulaire et trafic des récepteurs à tyrosine kinase EphA4 et EphB2 à la synapse mature dans le système nerveux central murin

Distribution intracellulaire et trafic des récepteurs à tyrosine kinase EphA4 et EphB2 à la synapse mature dans le système nerveux central murin

Nous avons aussi pu démontrer la présence des deux récepteurs dans la zone active et les vésicules synaptiques des terminaisons axonales; dévoilant ainsi pour la pr[r]

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Nouveaux mécanismes d'activation des voies Ras/MAPK et P13K par GAB1 en aval des récepteurs à activité tyrosine kinase : exemple des récepteurs de l'EGF et du VEGF

Nouveaux mécanismes d'activation des voies Ras/MAPK et P13K par GAB1 en aval des récepteurs à activité tyrosine kinase : exemple des récepteurs de l'EGF et du VEGF

I-2. Fonctions biologiques des RTK Durant le développement, tout organisme multicellulaire doit coordonner la croissance et le maintien des différents types cellulaires et tissus qui le constituent, en intégrant des signaux environnementaux spécifiques, multiples et très complexes. De par leur capacité à réguler des processus cellulaires aussi divers que la prolifération, la migration, la différenciation et l’apoptose et compte tenu du fait que ces phénomènes sont particulièrement dynamiques au cours du développement, il semble maintenant acquis que les RTK et les voies de signalisation qu’ils induisent jouent un rôle prépondérant, lors des différentes étapes du développement. Des évidences ont tout d’abord été trouvées chez la drosophile qui présente des processus basiques de développement hautement conservés durant l’évolution et donc probablement transposables chez les mammifères. Ainsi, il a été démontré, par différentes études génétiques, que le développement de l’œil chez la drosophile, tissu modèle particulièrement utilisé pour étudier les mécanismes d’intégration du signal, se fait grâce à un réseau de connexions très finement régulées entre différents RTK, et plus particulièrement les récepteurs Sevenless et DER (l’homologue de l’EGFR chez la drosophile) (Nagaraj and Banerjee, 2004; Voas and Rebay, 2004). De même, il a été démontré que le développement des parties antérieures et postérieures des régions terminales de l’embryon dépendent de la fine régulation de Torso, RTK jouant un rôle majeur chez la drosophile (Furriols and Casanova, 2003). Enfin, il a aussi été démontré que Let-23, l’homologue de l’EGFR chez Caenorhabditis elegans, jouait aussi un rôle fondamental lors du développement, et notamment pour la formation d’une vulve normale (Aroian and Sternberg, 1991; Tan and Kim, 1999).
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Fonctions nouvelles de Gas-6 et de la protéine S - Facteurs vitamine K-dépendants et ligands des récepteurs tyrosine kinase de la famille TAM

Fonctions nouvelles de Gas-6 et de la protéine S - Facteurs vitamine K-dépendants et ligands des récepteurs tyrosine kinase de la famille TAM

La protéine S et la protéine Gas6 : de vrais fausses jumelles La protéine S (S pour Seattle) et son homologue structural Gas6 (growth arrest-specific gene 6) sont des glycoprotéines sécrétées de 69 et 75kDa. La protéine Gas6 possède 44 % d’homologie de séquence avec la protéine S et les domaines structuraux de ces deux protéines sont presque identiques. En effet, à part le site de clivage putatif par des sérines protéases, propre à la protéine S, Gas6 et la protéine S présentent un domaine Gla amino-terminal, une répétition de quatre domaines EGF (epidermal growth factor)-like et un domaine SHBG (sex hormone-binding globulin) [8] (Figure 2A) . C’est par leur domaine SHBG que Gas6 et la protéine S interagissent avec leurs récepteurs membranaires (Figure 2b) . À la différence des autres protéines du sys- tème de la coagulation du sang dont l’expression est limitée au foie, la protéine S et la protéine Gas6 sont produites par une grande variété de tissus et de types cellulaires (Tableau II) [8, 9].
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Rôle en cancérologie et ciblage du récepteur à activité tyrosine kinase PTK7

Rôle en cancérologie et ciblage du récepteur à activité tyrosine kinase PTK7

blinatumomab, anti-CD3 x anti-CD19 2 ). Ces approches seraient tout à fait adaptées au ciblage de cellules tumorales surexprimant PTK7. Bien que l’inhibition fonctionnelle de RTK de la famille des pseu- dokinases comme PTK7 constitue un challenge du fait de l’absence d’activité catalytique mais également en raison de leur mode d’action encore mal compris, il est évident que ces récepteurs constituent des cibles thérapeutiques prometteuses. Différentes stratégies thérapeu- tiques sont actuellement disponibles et leur développement pour- rait permettre la conception de nouveaux candidats-médicaments capables de cibler ces récepteurs surexprimés dans de nombreux can- cers et associés à un mauvais pronostic. ‡
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Structure, Fonction et Evolution des Récepteurs Venus Kinase : rôles dans la reproduction du parasite Schistosoma mansoni

Structure, Fonction et Evolution des Récepteurs Venus Kinase : rôles dans la reproduction du parasite Schistosoma mansoni

Le traitement de la schistosomiase repose à l’heure actuelle sur l’utilisation d’une  seule drogue, le praziquantel. Son usage en masse depuis le début des années 1980 a mené  à  l’émergence  de  souches  tolérantes  à  la  molécule,  rendant  nécessaire  le  développement de nouvelles drogues. De nombreuses classes de protéines de schistosomes ont été étudiées afin de rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques et parmi les plus intéressantes figurent les Tyrosine Kinases. En effet, cette classe de protéines  possède  des  fonctions  essentielles  dans  la  régulation  d’un  certain  nombre  de  processus cellulaires fondamentaux tels que la prolifération, la différenciation ou encore la migration.  L’expression  des  TK  est  très  souvent  dérégulée  lors  de  pathologies  cancéreuses et certaines TK constituent d’ailleurs des cibles thérapeutiques validées pour  le traitement du cancer. En ce qui concerne le schistosome, plusieurs études ont mis en évidence un rôle majeur des TK cytoplasmiques dans la survie du parasite (Dissous et Grevelding,  2010).  L’article  suivant,  Dual targeting of insulin and venus kinase Receptors of Schistosoma mansoni for novel anti-schistosome therapy, démontre pour la première fois que les RTK pourraient également constituer de bonnes cibles thérapeutiques. L’interrogation  qui  est  à  la  base  de  ce  travail  concerne  les  RTK  et  leur  potentiel thérapeutique dans la lutte anti-schistosome. La très grande homologie des domaines catalytiques des VKR avec ceux des  récepteurs à l’insuline nous a amenés à  nous demander si un ciblage simultané de ces quatre récepteurs était envisageable, et le cas échéant, si l’impact sur le parasite serait suffisant pour entraîner sa mort. Nous nous  sommes donc focalisés sur ces quatre récepteurs SmIR1, SmIR2, SmVKR1 et SmVKR2.
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Rôle de la tyrosine kinase SYK dans la régulation du processus métastatique du mélanome

Rôle de la tyrosine kinase SYK dans la régulation du processus métastatique du mélanome

a. La migration individuelle Les cellules individuelles perçoivent les stimuli de migration et les indications de directions via leur front de migration. Ce front est guidé par des stimuli physiques, comme des discontinuités structurelles du substrat détectées par les récepteurs d'adhésions, ou par une induction chimique de facteurs autocrines ou paracrines. Ces signaux convergent à la membrane, provoquant la transition du PIP2 en PIP3 et activent RAC ou CDC42, permettant aux cellules de passer d'un comportement sédentaire à mobile (Heit et al., 2002; Kolsch et al., 2008). La localisation des protrusions définit la direction du mouvement, et un changement de polarité induit un changement de direction. Par la production différentielle de protrusions, les cellules individuelles décident quoi suivre entre les différents gradients d'attractions (Heit et al., 2002) et les différentes cytokines solubles ou immobiles (Weber et al., 2013), ajustant la direction de leur migration selon la disponibilité en ligand d'adhésion et de l'organisation géométrique des tissus (Doyle et al., 2009; Starke et al., 2014).En modulant RAC et CDC42, le front de migration de la cellule peut adopter différentes formes et changer de types de protrusions, incluant les lamellipodes, les filopodes, les lobopodes et les "blebs", séquentiellement ou simultanément (Bergert et al., 2012; Petrie and Yamada, 2012; Roubinet et al., 2012; Starke et al., 2014). Les différents types de protrusion diffèrent dans leur forme, leur cinétique et leurs protéines de liaisons à l'actine (Sarmiento et al., 2008; Tseng et al., 2001), ainsi que dans leur capacité à focaliser l'actine, les intégrines et les protéases de surfaces, induisant des variations dans leur capacités à adhérer, générer des forces mécaniques et dégrader la matrice.
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Influence d’inhibiteurs tyrosine kinase sur la biologie et la survie de cellules de cancer colorectal

Influence d’inhibiteurs tyrosine kinase sur la biologie et la survie de cellules de cancer colorectal

- du phénotype glycolytique de la tumeur - de la capacité à réguler l’AMPK La signalisation autocrine VEGF est importante dans la survie, l’invasion, la migration et la chimiorésistance dans le cancer colorectal. Les analyses immunohistochimiques des tumeurs de patients ont révélé que les ligands et récepteurs VEGF sont surexprimés dans les tissus tumoraux comparés aux muqueuses normales et que les cellules de CRC exprimaient des VEGFR-1 et VEGFR-2 fonctionnels. Cependant, l’expression de VEGFR-1 seule semble être corrélée à la survie de patients de stade II/III de CRC. Une réponse thérapeutique à la thérapie angiogénique dépend de nombreux facteurs. Les challenges futurs incluent l’identification de biomarqueurs fonctionnels capable de définir les patients pouvant bénéficier d’une thérapie dirigée contre le VEGF. VEGFR-1 est en passe de devenir un grand biomarqueur pronostic pour les patients de stade II/III mais nécessite une validation avec des recherches plus approfondies.
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en
                                                                    fr

en fr Alteration of radiation response by two tyrosine kinase inhibitors: STI571 (Glivec®) and BIBW 2992 Étude de l'altération de la réponse aux radiations ionisantes par deux inhibiteurs de tyrosine kinase : le STI571 (Glivec®) et le BIBW 2992

L’adénocarcinome du pancréas a un très mauvais pronostic du fait d’une part d’un diagnostic souvent tardif, et d’autre part d’une chimiorésistance et d’une radiorésistance importantes (10). Ceci est dû au fait que la quasi totalité des cancers du pancréas ont une protéine KRAS mutée (11, 12). Le rôle de KRAS dans la radiorésistance a été évoqué plus haut (cf. § II-4-2-d). Le traitement de référence des cancers du pancréas avancés est la gemcitabine (239). L’association à la gemcitabine d’un inhibiteur d’EGFR, l’erlotinib, améliore la survie d’un sous-groupe de patients que l’on ne sait pour l’instant pas identifier a priori (132, 254). Certains travaux relient l’efficacité de l’erlotinib à la surexpression d’HER3 (259, 260). La surexpression d’EGFR et d’HER2 étant un évènement fréquent dans les cancers du pancréas (319), il nous a semblé intéressant d’étudier l’efficacité du BIBW 2992 dans cette pathologie. Pour ce faire, nous avons choisi trois lignées cellulaires exprimant EGFR, HER2 et HER3 à des niveaux différents pour pouvoir observer un éventuel effet différentiel de la drogue en fonction du niveau d’expression de ces récepteurs. De même, nous avons choisi une lignée cellulaire KRAS wild type (BxPC3) et deux lignées KRAS mutées (Panc-1 et Capan-2) pour étudier l’influence de KRAS sur l’efficacité de la drogue et son interaction avec la réponse aux radiations ionisantes.
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La GTPase RhoB, un nouvel acteur de la résistance adaptative aux inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur de l'EGF dans les cancers du poumon

La GTPase RhoB, un nouvel acteur de la résistance adaptative aux inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur de l'EGF dans les cancers du poumon

Figure 1. Mécanismes de résistance aux EGFR-TKI dans des cellules bronchiques possédant une mutation sensibilisatrice de l’EGFR. Les mécanismes de résistance aux EGFR-TKI comprennent une réactivation de voies de survie telles que MEK/ERK, PI3K/AKT ou JAK/STAT, des altérations génétiques (par mutations ou amplifications), et une reprogrammation transcriptionnelle des cellules. De façon surprenante, la grande majorité de ces alté- rations (représentée par des étoiles rouges) ne sont détectables qu’au moment de la rechute (comme la mutation secondaire de l’EGFR [Thr 790 mutée en Met] présente dans la moitié des rechutes après un traitement aux EGFR-TKI de première génération, mais absente ou non détectable avant traitement). Chez les patients atteints d’adénocarcinomes pulmonaires avec mutation de l’EGFR, une forte expression de la GTPase RhoB, une faible expression de l’inhibiteur de Ras, NF1 ou encore une altération de la protéine pro-apoptotique BIM (soit par polymorphisme, soit par inhibition d’expression) se sont révélées être de bons indicateurs de rechute précoce chez ces patients. L’ajout d’un inhibiteur de la voie AKT dans le cas d’une forte expression de RhoB ou d’un inhibiteur de la voie des MAPK dans le cas d’une faible expression de NF1 a été proposé pour restau- rer la sensibilité des cellules au traitement. Les tyrosines sont symbolisées par des ronds jaunes et les récepteurs membranaires MET (hepatocyte
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Pépite | Effets des clivages du récepteur tyrosine kinase Met par les calpaïnes sur la motilité et la mort cellulaire

Pépite | Effets des clivages du récepteur tyrosine kinase Met par les calpaïnes sur la motilité et la mort cellulaire

mutations au sein de la séquence de Met pourrait être un marqueur de sélection de l’approche thérapeutique. Le plus souvent, les résistances apparaissent au cours du traitement. Elles sont alors dites acquises. Ainsi plusieurs mécanismes de résistance acquise ont déjà été décryptés, qui permettent de maintenir activées les voies de signalisation en aval de Met. In vitro, ces résistances sont générées en traitant des lignées cancéreuses pulmonaires ou gastriques pendant plusieurs semaines avec des doses croissantes d’un inhibiteur de Met, comme le PHA-665752 ou le crizotinib, puis en sélectionnant les clones survivants pour les étudier. Ces expériences ont montré que la résistance aux inhibiteurs de Met peut être induite par une activation des membres de la famille HER comme l’EGFR, en miroir à l’acquisition de résistances aux anti-EGFR par le récepteur Met. Ainsi, ces récepteurs semblent capable de compenser la perte d’activité l’un de l’autre, entretenant de véritables liaisons dangereuses (Corso et al., 2010; McDermott et al., 2010). La résistance aux inhibiteurs de Met peut aussi être induite l’amplification génique de Met suivie d’une amplification génique de K-RAS. Dans ce cas, les lignées passent d’une addiction à Met à une addiction à K-RAS (Cepero et al., 2010; Qi et al., 2011). Enfin, la survenue de mutations activatrices au sein de la séquence de Met peut également entraîner une résistance des cellules au PHA ou au crizotinib. L’apparition de ces mutations activatrices a aussi été démontrée dans un modèle de xénogreffe de cellules tumorales en souris traitées au crizotinib. Dans des lignées établies à partir des tumeurs résistantes, les mutations Y1230H et Y1230C ont ainsi été observées. Elles pourraient limiter la capacité des ITKs utilisés à se lier au récepteur Met ou favoriser l’adoption d’une conformation constitutivement active par le domaine kinase. (Qi et al., 2011).
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Rôle en cancérologie et ciblage du récepteur à activité tyrosine kinase PTK7

Rôle en cancérologie et ciblage du récepteur à activité tyrosine kinase PTK7

blinatumomab, anti-CD3 x anti-CD19 2 ). Ces approches seraient tout à fait adaptées au ciblage de cellules tumorales surexprimant PTK7. Bien que l’inhibition fonctionnelle de RTK de la famille des pseu- dokinases comme PTK7 constitue un challenge du fait de l’absence d’activité catalytique mais également en raison de leur mode d’action encore mal compris, il est évident que ces récepteurs constituent des cibles thérapeutiques prometteuses. Différentes stratégies thérapeu- tiques sont actuellement disponibles et leur développement pour- rait permettre la conception de nouveaux candidats-médicaments capables de cibler ces récepteurs surexprimés dans de nombreux can- cers et associés à un mauvais pronostic. ‡
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Inhibition du transport des analogues nucléosidiques par l'inhibiteur de tyrosine kinase nilotinib

Inhibition du transport des analogues nucléosidiques par l'inhibiteur de tyrosine kinase nilotinib

9 Figure 6 – Schéma du mécanisme d’action de l’Imatinib sur la protéine BCR-ABL [21] La sélectivité d’un inhibiteur vers une protéine donnée demeure le but principal dans le développement des IK. Par contre, la majorité d’entre eux, incluant l’imatinib, ont comme cible le site ATP de la protéine kinase, une région très conservée chez la plupart des kinases, expliquant pourquoi les IK peuvent avoir d’autres cibles que la protéine d’intérêt [24]. C’est ce qui a été observé avec l’imatinib. En plus de son action sur la protéine Bcr- Abl, il se lie aux récepteurs PDGF et KIT [16, 21]. Normalement, les ligands de ces récepteurs provoquent la dimérisation des récepteurs et l’autophosphorylation de leurs domaines tyrosine kinase qui activent les cascades de signalisation PI3K/Akt, Ras/MAPK et JAK/STAT [25]. Ces voies de signalisation contrôlent l’activation du cycle cellulaire, la prolifération et l’inhibition de l’apoptose.
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Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), un concept et une abréviation en devenir

Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), un concept et une abréviation en devenir

Les composés CT53518 et Su5614 ont un spectre d’inhibition relativement res- treint, à FLT3 et, à un moindre degré, envers deux autres kinases très proches structuralement, les récepteurs PDGFR β et KIT auquel s’ajoute le VEGFR2 pour le Su5614. Les deux autres molé- cules, en raison de leur homologie structurale avec la staurosporine, ont un spectre d’activité plus large. Ainsi, le CEP-701 inhibe efficacement les récepteurs TRK mais également VEGFR1 et 2 mais n‘exerce aucune inhibition, à faible concentration, de l’activité du PDGFR, de FMS ou de KIT (IC50 ≈ 1µM). Le PKC412, outre son acti- vité anti-sérine/thréonine kinase, bloque les RTK de classe 3 (PDGFR β et KIT) et de classe 4 (VEGFR2). La spécificité d’action de ces molécules est définie par la valeur de l’IC50 déduite pour chacune de ces
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Amplification de l’oncogène HER2 dans le cancer du sein chez la femme. Prise en charge thérapeutique par les inhibiteurs de tyrosine kinase et anticorps monoclonaux

Amplification de l’oncogène HER2 dans le cancer du sein chez la femme. Prise en charge thérapeutique par les inhibiteurs de tyrosine kinase et anticorps monoclonaux

2.1.2. Détermination de la localisation métastatique Nous savons que les diverses localisations, préférentielles, du cancer du sein sont les os, poumons, le foie, cerveau. Il existe plusieurs déterminants : des déterminants mo- léculaires mais aussi anatomiques. Ainsi selon la thèse mécanique de James Ewing, la cellule cancéreuse qui est en mesure de libérer divers agrégats pour former des emboles vont dans des réseaux sanguins dits locaux. Par ailleurs la cellule cancéreuse qui du fait de ses nombreux facteurs influent le déplacement - comme les chimiokines - vont se lier à des récepteurs correspondant aux chimiokines (on retrouve cela dans le cancer du sein avec CXCR4 et CCR7/CXCL12 CCL21). De plus les cellules cancéreuses mammaires secrètent d’autres molécules type MTDH matadhérine se liant au niveau du poumon. On peut donc dire que la localisation serait liée à l’aspect moléculaire déterminé par la tumeur en lien avec les différents agents circulants au sein du réseau sanguin et organes.
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Le récepteur tyrosine kinase c-Kit - Une nouvelle cible pour les antalgiques ?

Le récepteur tyrosine kinase c-Kit - Une nouvelle cible pour les antalgiques ?

/- provoque une hyperalgésie thermique importante et significative une heure après administration du facteur de crois- sance, et prolongée pendant 7 heures, uniquement chez l’animal sauvage. Ces résultats in vivo sont confirmés in vitro : des neurones de DRG en culture, mis en présence de SCF, ont une augmentation de l’amplitude du courant induit par la chaleur, une diminution de la tempéra- ture d’activation et une inhibition de la tachyphylaxie induite sur TRPV1 par la capsaïcine. Ainsi c-Kit peut être classé parmi le petit nombre de récepteurs à

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en fr Identification and vectorization of combination of drugs for the treatment of lung tumors resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors Identification et vectorisation de combinaisons de traitements pour la thérapie des tumeurs pulmonaires résistantes aux inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR

92 L’utilisation d’anticorps anti-CD44 provoque l’apoptose des cellules tumorales [327-329]. La relation entre CD44 et la voie de survie PI3K a clairement été établie [330, 331] De manière générale, le récepteur CD44 participe à la tumorigénèse en établissant des complexes transmembranaires avec des corécepteurs, en liant des facteurs de croissance comme HB-EGF (Heparin-binding EGF-like growth factor), FGF-2 (Basic fibroblast growth factor, VEGF (Vascular endothelial growth factor) ou HGF (hepatocyte growth factor), ou en modulant la signalisation de certains récepteurs à activité tyrosine kinase tels que MET, VEGFR-2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2), EGFR, HER2. Ces mécanismes ne sont pas exclusifs et peuvent coexister. Ils ont un impact direct sur l’angiogenèse, la prolifération, la survie et la migration cellulaire. Par exemple la liaison du hyaluronane avec le récepteur CD44 est responsable de la production autocrine de facteurs de croissance conduisant à la prolifération cellulaire dans le mélanome [332]. Elle induit également l’interaction entre CD44/HER2 activant l’activité tyrosine kinase de HER2 et la prolifération dans le carcinome de l’ovaire [333]. Dans le glioblastome la colocalisation CD44/EGFR, entraine l’activation ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase 1/2) après la fixation du hyaluronane [334].
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La GTPase RhoB, un nouvel acteur de la résistance adaptative aux inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur de l'EGF dans les cancers du poumon

La GTPase RhoB, un nouvel acteur de la résistance adaptative aux inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur de l'EGF dans les cancers du poumon

Figure 1. Mécanismes de résistance aux EGFR-TKI dans des cellules bronchiques possédant une mutation sensibilisatrice de l’EGFR. Les mécanismes de résistance aux EGFR-TKI comprennent une réactivation de voies de survie telles que MEK/ERK, PI3K/AKT ou JAK/STAT, des altérations génétiques (par mutations ou amplifications), et une reprogrammation transcriptionnelle des cellules. De façon surprenante, la grande majorité de ces alté- rations (représentée par des étoiles rouges) ne sont détectables qu’au moment de la rechute (comme la mutation secondaire de l’EGFR [Thr 790 mutée en Met] présente dans la moitié des rechutes après un traitement aux EGFR-TKI de première génération, mais absente ou non détectable avant traitement). Chez les patients atteints d’adénocarcinomes pulmonaires avec mutation de l’EGFR, une forte expression de la GTPase RhoB, une faible expression de l’inhibiteur de Ras, NF1 ou encore une altération de la protéine pro-apoptotique BIM (soit par polymorphisme, soit par inhibition d’expression) se sont révélées être de bons indicateurs de rechute précoce chez ces patients. L’ajout d’un inhibiteur de la voie AKT dans le cas d’une forte expression de RhoB ou d’un inhibiteur de la voie des MAPK dans le cas d’une faible expression de NF1 a été proposé pour restau- rer la sensibilité des cellules au traitement. Les tyrosines sont symbolisées par des ronds jaunes et les récepteurs membranaires MET (hepatocyte
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Caractérisation moléculaire des Récepteurs Venus Kinase : étude fonctionnelle chez le parasite Schistosoma mansoni

Caractérisation moléculaire des Récepteurs Venus Kinase : étude fonctionnelle chez le parasite Schistosoma mansoni

70 En 1992, l’équipe de C.B. Shoemaker a cloné le premier RTK de S. mansoni, l’orthologue du récepteur à l’EGF, appelé SER (Schistosoma EGF Receptor) (Shoemaker et al, 1992). Cette protéine de 190 kDa possède une forte homologie avec ses orthologues vertébrés au niveau de son domaine intracellulaire mais un domaine extracellulaire de fixation au ligand plus variable. II a été montré par immuno-localisation que SER est exprimé principalement dans les muscles des vers adultes (Ramachandran et al, 1996). Par des expériences de RT-PCR quantitative, notre équipe a ensuite montré que le gène ser est exprimé à tous les stades parasitaires, et particulièrement chez le mâle qui l’exprime 30 fois plus que le stade sporocyste (Vicogne et al, 2004). SER a montré une activité tyrosine kinase dépendante de son activation par l’EGF humain et entraînant la phosphorylation de la protéine Erk dans deux modèles d’expression hétérologues distincts (cellules de mammifères et ovocytes de xénope) (Vicogne et al, 2004). Pour déterminer l’impact de l’EGF sur les parasites, des sporocystes en culture ont été traités en présence d’une dose croissante d’EGF. Une augmentation significative du taux de synthèse d’ADN et protéique a été constatée en fonction de la dose d’EGF (Vicogne et al, 2004). Etant donné que les principaux acteurs de la voie Ras/MAPK sont retrouvés chez le schistosome (Schussler et al, 1997), et que SER est capable in vitro d’induire son activation, on peut supposer que sous l’influence de son ligand (potentiellement l’EGF de l’hôte), SER active une voie Ras/MAPK induisant la prolifération cellulaire chez l’adulte mais aussi chez le sporocyste et participant donc à son développement. Un mécanisme similaire a été démontré chez le parasite cestode Echinococcus multilocularis (Spiliotis et al, 2003 ; Brehm, 2010).
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