Immunothérapie du cancer

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en fr Unleashing NK cell signaling to improve cancer immunotherapy: Cibler la signalisation des cellules NK Une piste en immunothérapie du cancer

TRAM [TRIF 1 -related adaptor molecule]-MyD88[myeloid differentia- tion primary response 88]-IRAK[Interleukin-1 receptor-associated kinase]). Lever les freins à la surface de la cellule : les points de contrôle immunitaires (immune checkpoint inhibitors) Un des mécanismes majeurs de l’échappement tumoral est la surex- pression par les cellules cancéreuses de ligands des récepteurs inhibiteurs des lymphocytes cytotoxiques, freinant ainsi leur acti- vité anti-tumorale. La conception et le développement d’anticorps monoclonaux (AcM) inhibant la fixation ligands-récepteurs est une stratégie importante en immunothérapie du cancer. Si les récepteurs PD-1 et CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) ont été les premiers à être ciblés par les ICI, de nombreux anticorps ciblant des récepteurs inhibiteurs sont actuellement évalués chez l’homme, tels que les KIR(killer-cell immunoglobulin-like receptors), Tim-3(T-cell immunoglobulin and mucin containing protein-3), LAG- 3(lymphocyte-activation gene 3) ou TIGIT(T cell immunoreceptor
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Caractérisation de DKK1 comme antigène tumoral et manipulation des lymphocytes T CD8 : utilisation de la voie de Wnt en immunothérapie du cancer

Caractérisation de DKK1 comme antigène tumoral et manipulation des lymphocytes T CD8 : utilisation de la voie de Wnt en immunothérapie du cancer

1.6 Effets phénotypiques et fonctionnels de la modulation de la voie de Wnt dans les lymphocytes T CD8 + Un des défis touchant l’immunothérapie du cancer, plus particulièrement le transfert adoptif de lymphocytes T CD8 + , est la persistance de ces derniers à long terme chez le patient. Récemment, des études effectuées chez différents modèles animaux ont tenté de définir le type de T CD8 + optimal à utiliser pour ce genre de traitement. En utilisant le singe comme modèle, Berger et al. ont démontré que l’utilisation de T CD8 + de type mémoire, plus précisément "mémoire central" (TCM) (Figure 12), devaient être privilégiée pour un transfert adoptif; ce type de cellules persistant plus longtemps chez le récipient. Ce modèle était basé sur un transfert adoptif de clones de T CD8 + spécifiquement dirigés contre des antigènes et générés ex vivo à partir de cellules montrant un phénotype de TCM (294). Les lymphocytes T mémoires, dont les "mémoires effecteurs" (TEM) (Figure 12) font également parties, constituent un bassin de cellules ayant échappées à la mort programmée, suivant généralement la phase d’expansion des cellules effectrices. Lorsque l’infection est contrôlée, ce ne sont que les cellules mémoires qui persistent dans l’organisme. Les cellules mémoires possèdent la capacité de répondre et de proliférer plus rapidement suite à une seconde infection requérant la même réponse antigénique que la première, mais à doses plus faibles (295, 296). La dissimilitude majeure observable dans le phénotype des TCM et TEM, permettant ainsi de les différencier, se situe au niveau de l’expression des molécules CD62L et CCR7 (Figure 12). Ces 2 marqueurs permettent l’entrée des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques. Les TCM expriment ces molécules, alors que les TEM ne les expriment pas. Les TEM peuvent toutefois exprimer d’autres molécules comme le CCR5, leur permettant ainsi d’infiltrer les tissus d’organes périphériques (297, 298).
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Immunothérapie du cancer : espoirs et réalités

Immunothérapie du cancer : espoirs et réalités

nologie des tumeurs a connu un réel bouleverse- ment et un foisonnement de découvertes fonda- mentales qui se sont traduites en applications cliniques. On peut notamment citer l’identifica- tion des antigènes de rejet tumoral et des fonde- ments moléculaires et cellulaires de l’immunogé- nicité et de la tolérance, la connaissance fine de l’immunité innée, l’élucidation de la biologie des cellules dendritiques et une certaine compré- hension des mécanismes d’échappement tumoral à l’immuno-surveillance. Ainsi, l’émergence de nouveaux concepts a fait de l’immunothérapie une quatrième modalité de traitement du can- cer après les traitements conventionnels. Les acquis fondamentaux ont facilité la reconcep- tualisation de l’immunothérapie du cancer, qui a connu un élan majeur en devenant de plus en plus spécifique : au cours des dernières années, l’immunothérapie non spécifique, fondée sur le dopage non spécifique du système immunitaire du patient, a laissé place aux approches vacci- nales antitumorales peptidiques et cellulaires. Malgré des résultats encourageants obtenus à partir des modèles expérimentaux et des résul- tats, certes modestes, obtenus chez les patients, plusieurs obstacles inhérents persistent, notam- ment celui du décryptage du conflit entre le système immunitaire et le micro-environnement tumoral. <
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Une piste en immunothérapie du cancer - Cibler la signalisation des cellules NK

Une piste en immunothérapie du cancer - Cibler la signalisation des cellules NK

TRAM [TRIF 1 -related adaptor molecule]-MyD88[myeloid differentia- tion primary response 88]-IRAK[Interleukin-1 receptor-associated kinase]). Lever les freins à la surface de la cellule : les points de contrôle immunitaires (immune checkpoint inhibitors) Un des mécanismes majeurs de l’échappement tumoral est la surex- pression par les cellules cancéreuses de ligands des récepteurs inhibiteurs des lymphocytes cytotoxiques, freinant ainsi leur acti- vité anti-tumorale. La conception et le développement d’anticorps monoclonaux (AcM) inhibant la fixation ligands-récepteurs est une stratégie importante en immunothérapie du cancer. Si les récepteurs PD-1 et CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) ont été les premiers à être ciblés par les ICI, de nombreux anticorps ciblant des récepteurs inhibiteurs sont actuellement évalués chez l’homme, tels que les KIR(killer-cell immunoglobulin-like receptors), Tim-3(T-cell immunoglobulin and mucin containing protein-3), LAG- 3(lymphocyte-activation gene 3) ou TIGIT(T cell immunoreceptor
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Immunothérapie des cancers : une lueur au bout du tunnel ?

Immunothérapie des cancers : une lueur au bout du tunnel ?

utilisation [24] . Une vision pessimiste de l’immunothérapie antitumorale serait de rester sur le constat que nos connaissances récen- tes et 30 ans d’essais thérapeutiques nous ont appris que l’environnement tolérogène des tumeurs est dominant et empêche le système immunitaire de les éliminer. Une vision plus optimiste serait de mettre en avant que, néanmoins, la réponse immunitaire antitumorale ralentit le développe- ment des cancers et peut, dans certaines circonstances, les éradiquer. En lui fournissant un peu d’aide - via le contrôle des Treg et la génération de lymphocytes T effecteurs hyperactifs - il est raisonnable aujourd’hui de parier que l’immunothérapie du cancer a maintenant de beaux jours
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Utilisation d'un anticorps monoclonal anti-Tn en immunothérapie des cancers

Utilisation d'un anticorps monoclonal anti-Tn en immunothérapie des cancers

correspond au fragment Fc de l’IgG 1 humaine (Oppezzo P, 2000). L’AcM Chi-Tn a par la suite été produit et purifié dans notre laboratoire. L’AcM parental murin IgMκ-83D4 a été produit par un hybridome murin issu de souris BALB/c immunisées avec une suspension cellulaire obtenue à partir de blocks de paraffine de carcinome mammaire invasif humain (Pancino G, 1990). L’AcM 83D4 est réactif contre trois lignées cellulaires de cancer du sein (MCF-7, T47D et H466B), contre des tissus de cancer du sein en paraffine ou congelés, mais n’est pas réactif contre l’épithélium mammaire sain (Pancino G, 1990). Des études immunohistologiques ont montré que l’AcM 83D4 réagissait également contre d’autres carninomes, tels que les adénocarcinomes de l’ovaire, de l’endomètre, du pancréas et du colon (Charpin C, 1992; Osinaga E, 1992). En revanche, l’AcM 83D4 ne réagit pas avec les tissus normaux, mis à par une légère réactivité sur les tissus de colon, d’estomac et d’endomètre. Par test ELISA, il a été montré que l’antigène identifié par l’AcM 83D4 était présent dans des extraits membranaires de la lignée cellulaire mammaire MCF-7, dans les extraits de tissus de carcinomes de sein et de colon, mais également dans les épanchements de fluide pleural issus de patients atteints de cancer du sein métastatique (Pancino G, 1991). Ensuite, il a été montré que l’épitope reconnu par l’AcM 83D4 était l’Ag Tn.
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Immunothérapie anti-cancéreuse et lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 : statégies contre l'échappement tumoral

Immunothérapie anti-cancéreuse et lymphocytes T-Vgamma9Vdelta2 : statégies contre l'échappement tumoral

An hitherto largely unexplored option is to target antigen-specific T cells able to proliferate and to up-regulate cell surface expression of Fc R3A. Cytotoxic CD8 T lymphocytes are ind under stimulating circumstances, but other T cell subsets are also able to do so. A recent study has documented induction of Fc R3A expression by human cells, a quantitatively minor subset of circulating T lymphocytes [123]. These T cells are HLA-unrestricted lymphocytes with anti-lymphoma cytotoxic activity, and which specifically respond to stimulation by non-peptide phosphoantigens from malignant cells or infectious microbial pathogens (see for review [124, 125]). Natural and synthetic phosphoantigens stimulating blood cells from human and primates have been characterized and produced under GMP conditions (reviewed in [126]), allowing us to selectively induce a massive expansion (up to 100-fold) of these cells in blood of individuals which received phosphoantigen and IL2 [127]. A few weeks after such injections, the rates of blood cells in recipients have increased on average from 1% to 15% of whole PBMC. In addition, around 10% of these cells expressed only low levels of the Fc R3A marker prior to injection, but those with very level of cell surface Fc R3Aconsistently comprised about 50% of them at later time points. Thus, the ADCC function of individuals treated with phosphoantigens are greatly increased through the highly selective activation by phosphoantigens of T lymphocytes in blood. Therefore phosphoantigen association with therapeutic IgG1mAbs does provide better therapeutic efficacies of mAbs directed against tumoral cells. Accordingly, an increased number and activity of blood cell effectors of ADCC was observed one to three weeks after phosphoantigen injection in non-human primates and in human cancer patients [128]. Current phase II clinical trials in relapsed follicular NHL are assessing this concept by measuring the efficacy of phosphoantigen + rituximab association. In addition, ongoing studies indicate that this concept is transposable to other cancers like HER2/Neu + mammary carcinoma targeted by other therapeutic IgG1 mAbs
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Les chambres de leucoréduction sont une nouvelle source de cellules pour la génération de lignées de lymphocytes T en immunothérapie

Les chambres de leucoréduction sont une nouvelle source de cellules pour la génération de lignées de lymphocytes T en immunothérapie

Les infections opportunistes et les réactivations virales demeurent une cause importante de.. restaure pas l’immunité du patient contre le virus en plus d’accentuer l’immunosu[r]

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Nivolumab : une avancée majeure en immunothérapie dans le traitement du mélanome cutané métastatique

Nivolumab : une avancée majeure en immunothérapie dans le traitement du mélanome cutané métastatique

B. Prévention secondaire 1) Dépistage systématique et éducation Le dépistage systématique dans la population générale n’a pas fait la preuve de la réduction de la morbidité ou de la mortalité. En revanche, les patients qui ont eu un CEC forment un groupe à haut risque d’avoir un autre CEC et 52 % d’entre eux auront un autre cancer cutané dans les 5 ans qui suivent le diagnostic. Il a été montré en Australie que la promotion d’une protection solaire stricte, chez ces sujets, réduit le risque de nouveaux CEC. La surveillance de ces sujets à risque est recommandée pendant au moins 5 ans.
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Patients atteints d’un cancer gastrique localisé MSI/dMMR, pas de chimiothérapie mais une immunothérapie périopératoire : l’essai de phase II GERCOR NEONIPIGA vient d’être ouvert au recrutement

Patients atteints d’un cancer gastrique localisé MSI/dMMR, pas de chimiothérapie mais une immunothérapie périopératoire : l’essai de phase II GERCOR NEONIPIGA vient d’être ouvert au recrutement

MANUSCRIPT Rationnel de l’étude En France, l'incidence et la mortalité dues au cancer gastrique étaient de 6557 et 4272 cas en 2018 (Institut National du Cancer - Les cancers en France, l’essentiel des faits et chiffres / Édition 2019). Malgré l'évolution des stratégies thérapeutiques multimodales, le cancer gastrique reste l'un des cancers les plus meurtriers, son taux de survie à 5 ans n'atteignant que 20%. Chez les patients présentant un adénocarcinome gastrique résécable, la chirurgie est la seule option curative. La chimiothérapie périopératoire avec une association d’agents cytotoxiques est privilégiée dans cette situation, car elle augmente le taux de survie globale, notamment le schéma FLOT récemment validé (docetaxel, oxaliplatine, 5-fluorouracile) [1,2].
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en fr Study of the transcriptional regulation of CD4 T cells in cancer : potential application in antitumor immunotherapy Etude de la régulation transcriptionnelle des lymphocytes T CD4 dans un contexte de cancer : application en immunothérapie anticancéreuse

Grant Support The authors are supported by grants from the Ligue Nationale contre le Cancer (F. Ghiringhelli and F. Vegran), the Fondation de France (F. Ghiringhelli), the Institut National du Cancer (F. Ghiringhelli), the Association pour la recherche sur le cancer (F. Ghiringhelli and G. Mignot), the Conseil Regional Bourgogne/INSERM (H. Berger), the Etat de Vaud and the Swiss National Funds for Research (B. Desvergne), the CNRS, FEDER, Le Studium, Orleans and Fondation pour la Recherche Medicale (B. Ryffel), the Agence Nationale de la Recherche (ANR-10- PDOC-014-01; L. Apetoh), the Ligue Regionale contre le cancer Comite Grand-Est (L. Apetoh) and the European Community (Marie Curie Fellowship PCIG10-GA- 2011-303719; L. Apetoh). This work was supported by a French Government grant managed by the French National Research Agency under the program "Investisse- ments d'Avenir" with reference ANR-11-LABX-0021.
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Radio- immunothérapie alpha : Principes et intérêts en immunité antitumorale

Radio- immunothérapie alpha : Principes et intérêts en immunité antitumorale

De façon plus générale, les conséquences bénéfiques sur le système immunitaire de l’irradiation par des émetteurs de particules α et de la RITα, en l’occurrence au bismuth-213, permett[r]

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Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie

Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie

67 2.6 Association immunothérapie-chimioradiothérapie Des essais cliniques associant l'immunothérapie à la chimioradiothérapie sont actuellement en cours pour traiter certains cancers, tels que les cancers de la sphère ORL (77). L'étude de phase III Keynote 412 s'intéresse aux cancers de la tête et du cou localement avancés. Cet essai a pour but de comparer l'efficacité entre des patients recevant du pembrolizumab en association avec une chimioradiothérapie et des patients recevant la chimioradiothérapie seule. Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement, le premier bras reçoit une injection de pembrolizumab puis, soit une radiothérapie accélérée pendant 6 semaines, soit une radiothérapie standard pendant 7 semaines, cette radiothérapie est administrée en association avec le cisplatine IV. Le deuxième bras reçoit une injection de placebo puis, soit une radiothérapie accélérée pendant 6 semaines, soit une radiothérapie standard pendant 7 semaines, cette radiothérapie est administrée en association avec le cisplatine IV. Les patients sont suivis pendant une période de 5 ans maximum. L'objectif principal de l'étude est de comparer la survie sans évènement selon les critères RECIST 1.1 (60) (Annexe 1) du pembrolizumab associé à la chimioradiothérapie versus la chimioradiothérapie seule. Les objectifs secondaires de l'étude sont de comparer la survie globale, évaluer et comparer la sécurité et la tolérance ainsi que comparer la qualité de vie des patients, entre les 2 bras de traitement. Cette étude est actuellement en cours et les résultats ne sont pas encore disponibles à l'heure de la rédaction de cette thèse.
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en fr Oral immunotherapy: Raw or baked milk? Immunothérapie orale au lait : cru ou cuit ?

Ces enfants ont été réévalués sur leur consommation de lait (cuit ou cru) 18 mois après le début de l’ITO : 5 enfants (13,5%) avaient eu besoin d’une injection d’adrénaline au domicile[r]

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Probiotiques et cancer : exemple du cancer colorectal

Probiotiques et cancer : exemple du cancer colorectal

Mais même s’il est prouvé par de nombreuses recherches que la consommation excessive de viandes rouges et de charcuterie est néfaste, les mécanismes liant cette consommation au cancer colorectal restent, pour l’instant, incompris. Il semblerait que la grande quantité de fer présente dans la viande rouge soit responsable de la libération de radicaux libres (réaction de fenton) cancérigènes mais il n’y a pas de mécanismes formellement démontrés(16). Cependant, les données des récentes méta-analyses, concernant l’implication d’une forte consommation de viandes rouges et de charcuteries dans le cancer colorectal, confirment le niveau de preuve « convaincant », sachant que seuls les niveaux de preuve convaincants ou probables conduisent à des recommandations de santé publique pour la prévention des cancers (10).
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Immunomonitoring phénotypique et fonctionnel de patients atteints de mélanome métastatique sous immunothérapie : recherche de biomarqueurs prédictifs de réponse au traitement

Immunomonitoring phénotypique et fonctionnel de patients atteints de mélanome métastatique sous immunothérapie : recherche de biomarqueurs prédictifs de réponse au traitement

RESUME L’immunothérapie par anti-CTLA-4 et anti-PD-1 a révolutionné le champ des thérapeutiques anticancéreuses et le pronostic des patients atteints de mélanome métastatique. Malgré ces avancées, certains patients n’ont pas de bénéfice au traitement. La recherche de biomarqueurs prédictifs de réponse est d’un grand intérêt afin d’adapter au mieux le traitement pour chaque patient. Nous avons analysé par cytométrie en flux les cellules du système immunitaire de dix-neuf patients atteints de mélanome métastatique, leur niveau de différenciation et d’activation ainsi que leur production en cytokines. Nous avons ensuite comparé les résultats obtenus chez les patients répondeurs et non répondeurs, avant et après le début du traitement par immunothérapie. Chez les patients répondeurs, nous retrouvons une fréquence significativement plus élevée des LT CD4 + avant et après le début
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Prévalence des manifestations rhumatologiques apparues sous immunothérapie anticancéreuse et corrélation à la réponse tumorale : une étude prospective monocentrique

Prévalence des manifestations rhumatologiques apparues sous immunothérapie anticancéreuse et corrélation à la réponse tumorale : une étude prospective monocentrique

Enfin, à l’image des registres mis en place avec succès par la communauté rhumatologique pour le suivi des patients sous biothérapie (ORA, REGATE, AIR-PR..), il serait intéressant de mettre en place de tels registres pour suivre les patients avec irAEs rhumatologiques. Ceux-ci permettraient, grâce à un suivi à long terme, d’apporter des réponses à des questions cliniques telles que l’évolution à long terme des irAEs, l’impact de la corticothérapie et d’autres traitements immunosuppresseurs sur la réponse tumorale, qui restent sans réponse actuellement. Ces registres permettraient aussi de suivre nos patients atteints de maladie auto immune pré existante et mis secondairement sous immunothérapie anti cancéreuse.
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en fr Clinical amplification of NK cells : effect of metabolism Immunothérapie et métabolisme tumorale

2 - P53 et le cancer: p53 est aujourd'hui considérée comme le "gardien de génome" impliqué dans la suppression de tumeur (figure 8) car il est le gène le plus souvent muté dans les cancers (plus de 50% de la totalité des cancers : voir la banque de données IARC www-p53.iarc.fr/index.html). Les mutations de p53 favorisent la capacité proliférative des cellules (Vousden et Prives,2009) puisqu'elles ne sont plus réprimées au niveau de leur croissances. Malgré son rôle majeur dans la cellule, des lignées cellulaires dépourvues de p53 ont été décrites, indiquant que la cellule peut survivre même en absence de ce gène. La protéine p53, depuis longtemps, était associé avec la survenue de cancer puisque les souris KO pour p53 sont plus susceptibles au développement de tumeurs (Donehower et al., 1992). En raison de son rôle en tans que gène suppresseur de tumeur, on a pensé à la réintroduction de p53 dans des cellules tumorales. La transfection de p53 dans des cellules transformées induit un arrêt de leur proliférations dû à un blocage en phase G1 (Mercer et al., 1990; Michalovitz et al., 1990) ou une entrée en apoptose (Yonish-Rouach et al., 1991), mais parfois dans certaines cellules aucun de ces effets n'est visible (Shaulsky et al., 1991; Cheng et al., 1992).
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Immunothérapie et infection VIH-1 : étude préclinique dans un modèle de souris humanisée pour le système immunitaire

Immunothérapie et infection VIH-1 : étude préclinique dans un modèle de souris humanisée pour le système immunitaire

En particulier, merci à Jérôme d’avoir si brillamment été notre délégué et d’avoir toujours proposé ton aide au groupe, Sandra pour ta profonde gentillesse, le binôme que nous avons p[r]

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Production et caractérisation d’anticorps polyclonaux et monoclonaux ciblant les récepteurs des endothélines en vue d’une immunothérapie des cancers

Production et caractérisation d’anticorps polyclonaux et monoclonaux ciblant les récepteurs des endothélines en vue d’une immunothérapie des cancers

regulates tumor angiogenesis, immunosurveillance and metastatic spread. In this context, the development of new therapeutic agents potently targeting and antagonizing the endothelin/ET B R pathway could be therapeutically useful for several highly prevalent cancers by impeding tumor-host crosstalk. For a decade, monoclonal antibodies have emerged as very attractive alternatives to conventional cancer treatments as reflected by the 12 approved monoclonal antibodies for oncology indications. Indeed, unlike « small molecules », therapeutic monoclonal antibodies are characterized by: (i) an increased specificity/selectivity allowing protein isoforms or oligomer discrimination (Kozer et al., 2011), conformational change sensing (Gupta et al., 2007) and thus a reduced toxicity, (ii) improved pharmacokinetics properties and a longer duration of action, (iii) additional modes of action relying on immune system recruitment, particularly interesting for cancer therapy (Ianello et al., 2005), (iv) their amazing pharmacological modularity (due to the development of antibody fragments and engineering) enabling antibodies to be shaped to achieve the best therapeutic efficacy (Carter, 2006), (v) a higher success rate in late stage clinical phases (Reichert et al., 2005). Therefore, monoclonal antibodies appear as ideal therapeutic molecules to interfere with cell surface targets involved in tumor development.
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