Activation plaquettaire

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Le rôle des microdomaines dans l'activation plaquettaire

Le rôle des microdomaines dans l'activation plaquettaire

Figure 27. Hypothèse de la voie de signalisation de l’AMPc après désorganisation des microdomaines par du M  CD dans les plaquettes au repos. En conclusion, par cette étude, nous avons mis en évidence un rôle important des microdomaines dans l’activation plaquettaire notamment par la régulation du taux d’AMPc disponible, dues à la localisation spécifique de certains acteurs indispensables à la voie de l’AMPc . Les microdomaines plaquettaires permettraient de maintenir l’AMPc très localement et de contrôler sa diffusion grâce à l’enrichissement local en PDE. En revanche, les microdomaines ne pourraient pas contenir de forts taux d’AMPc et ce dernier diffuserait dans le cytosol où il serait en partie régulé par la protéine MRP4 qui l’effluerait du cytosol vers les granules ou le milieu extérieur. En revanche, en absence de néosynthèse d’AMPc, celui-ci pourrait être libéré des microdomaines suite à leur destruction ou libéré des granules denses par exocytose lors de l’activation plaquettaire. Cependant, des études complémentaires seront nécessaires pour augmenter le nombre de données et confirmer la caractérisation de ces microdomaines.
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Étude de l'interaction entre FMRP et le cytosquelette lors de l'activation plaquettaire

Étude de l'interaction entre FMRP et le cytosquelette lors de l'activation plaquettaire

en présence de plusieurs agents chimiques influençant différents processus cellulaires. Nous avons mis en évidence que l’utilisation de substances exerçant une influence sur la polymérisation du réseau d’actine modifie le comportement de FMRP, suggérant que cette protéine puisse interagir avec un constituant des microfilaments. Dans la mesure où certaines équipes de recherche ont rapporté que les polyribosomes plaquettaires sont une partie intégrante du cytosquelette, et d ’autres que les polyribosomes avaient la possibilité de lier spécifiquement le réseau d ’actine, nous avons envisagé la présence dans les plaquettes d’une interaction entre FMRP et l’appareil traductionnel en interaction avec les microfilaments. Concrètement, nous avons mis en évidence par une approche classique d’isolation des polyribosomes, la présence de FMRP dans ces fractions, et ce, uniquement postactivation. La redistribution de FMRP, bien que compatible avec d ’autres modèles cellulaires, lui suggère une nouvelle fonction au sein de la réorganisation du cytosquelette et du déclenchement de la synthèse protéique survenant lors de l’activation plaquettaire. Puisque ces phénomènes peuvent facilement être modulés dans les plaquettes sanguines, ces cellules humaines ont le potentiel de devenir un modèle plus que promoteur pour l’étude de FMRP et ainsi, du syndrome du X fragile.
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Modulation de la signalisation du récepteur du facteur d'activation plaquettaire par SOCS3

Modulation de la signalisation du récepteur du facteur d'activation plaquettaire par SOCS3

Nos résultats sont différents de ce qui est connu pour ces cytokines, en ce sens que dans leur cas, SOCS3 semble être phosphorylé dès son expression (Cohney et al., 1999), alor[r]

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Intéraction P-sélection/PSGL-1 : impact sur l'agrégation et l'activation plaquettaire

Intéraction P-sélection/PSGL-1 : impact sur l'agrégation et l'activation plaquettaire

De plus, la GPIIb/Illa influencerait la cinétique d’adhésion des plaquettes aux neutrophiles en permettant le recrutement de plaquettes par les plaquettes ayant déjà adhérées aux neutrop[r]

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L’agrégation plaquettaire et ses inhibiteurs dans les syndromes coronariens aigus

L’agrégation plaquettaire et ses inhibiteurs dans les syndromes coronariens aigus

thiénopyridines Les thiénopyridines (ticlopidine et clopidogrel) blo- quent la voie de l’ADP - l’une des trois principales voies de l’activation plaquettaire par un mécanisme d’inhibi- tion spécifique des récepteurs P1Y12 de l’ADP (Figure 3) . Leur effet biologique est différé, car ces molécules administrées uniquement par voie orale doivent être métabolisées pour être actives. Une dose de charge est nécessaire pour obtenir un effet antiagrégant efficace plus rapidement. En raison de ses propriétés pharmaco- logiques et de sa meilleure tolérance digestive et hématologique que celle de la ticlopidine, le clopido- grel est devenu la thiénopyridine de référence. Deux grands essais thérapeutiques ont démontré son effica- cité en association avec l’aspirine dans la maladie coronarienne.
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Régulation plaquettaire : ciblage de la protéine kinase Syk dans les HIT et rôle du transporteur lipidique ABCA1 dans les fonctions plaquettaires

Régulation plaquettaire : ciblage de la protéine kinase Syk dans les HIT et rôle du transporteur lipidique ABCA1 dans les fonctions plaquettaires

Résumé Les plaquettes sanguines jouent un rôle essentiel dans le maintien de l’intégrité vasculaire. Outre leur rôle physiologique conduisant à la formation du clou hémostatique en cas de brèche vasculaire, elles sont impliquées dans des pathologies thrombotiques comme l’athérothrombose ou les thrombopénies induites par l’héparine (TIH), ce qui en fait des cibles pharmacologiques de choix dans ces situations. Nous avons étudié les mécanismes mis en jeux par les plaquettes dans deux situations pathologiques ; les TIH avec la tyrosine kinase Syk comme acteur majeur et la maladie de Tangier résultant d’une mutation perte de fonction du transporteur de lipide ABCA1. Les TIH sont des complications rares mais graves des traitements à l’héparine dues au développement d’anticorps dirigés contre le complexe héparine-facteur 4 plaquettaire (PF4). Ces anticorps induisent la clairance des plaquettes (thrombopénie) et activent les récepteurs Fc à la surface des plaquettes (FcgRIIA) et des monocytes (FcgRI et FcgRII) conduisant à l’agrégation plaquettaire et l’expression du facteur tissulaire par les monocytes responsable des complications thrombotiques. Nous montrons que Syk est une kinase essentielle à l’activation des plaquettes (signalisation, sécrétion, agrégation, microparticules) par les anticorps dirigés contre le complexe héparine-PF4 présents dans le sérum de patients atteints de TIH. Parallèlement, l’inhibition de Syk bloque fortement l’expression du facteur tissulaire et l’activité procoagulante des monocytes induites par les anticorps TIH. Les inhibiteurs de Syk, en développement clinique avancé en immunothérapie, apparaissent donc prometteurs dans le traitement des TIH. ABCA1 est impliqué dans le transport réverse du cholestérol et de phospholipides vers les lipoprotéines de haute densité. Son déficit est associé à de profondes anomalies du bilan lipidique mais aussi à un phénotype hémorragique. Grâce à un modèle de souris déficientes en ABCA1, nous avons caractérisé son rôle dans l’activation plaquettaire. Contrairement à ce que l’on aurait pu penser, ABCA1 n’est pas impliqué dans l’exposition des phosphatidylsérines et l’activité procoagulante des plaquettes activées, et ne régule pas le contenu en cholestérol des membranes plaquettaires. Par contre, un défaut de taille des plaquettes et de leurs réponses fonctionnelles sont observés en son absence. ABCA1 apparaît comme un régulateur des mécanismes de signalisation pouvant expliquer le phénotype hémorragique rapporté dans la maladie de Tangier. L’ensemble de ces travaux a permis de caractériser des acteurs moléculaires de l’activation plaquettaire dans des situations pathologiques et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
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Fonction plaquettaire et altération de l’hémostase après hémorragie sous arachnoïdienne

Fonction plaquettaire et altération de l’hémostase après hémorragie sous arachnoïdienne

L’activation plaquettaire au cours du vasospasme a été précédemment décrite. Tout d’abord en anatomo-pathologie, sur l’autopsie de 29 patients retrouvant de multiples mi- crothrombi dans les zones de vasospasme et d’ischémie retardée[17] mais également sur des tests fonctionnels plaquettaires en faveur d’une hyperagrégabilité plaquettaire[18, 19]. Les voies d’activation de cette hyperagrégabilité ont été peu étudiées, particulièrement dans une cohorte de patients ayant bénéficié d’un traitement endovasculaire (versus trai- tement chirurgical). L’inhibition de l’agrégabilité plaquettaire a été envisagée pour la prévention de l’ischémie cérébrale secondaire au vasospasme. Dans ce contexte, une méta- analyse Cochrane de 2007[20] incluant 7 essais randomisés impliquant des traitements antiplaquettaires n’avait pas conclu à une diminution de la mortalité du fait d’un risque potentiellement important de saignement. Cependant, il s’agissait d’études anciennes avec une caractérisation de l’agrégabilité plaquettaire moins précise que celle apportée par les tests disponibles aujourd’hui. Ces études testaient, de plus, divers traitements antiagré- gants dirigés sur différentes cibles des voies d’activation plaquettaire (aspirine, ticagrelor, clopidogrel. . . ). Depuis, les traitements antiagrégants ne sont ni recommandés dans la prise en charge classique des HSA, ni au cours du vasospasme.
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Fonction plaquettaire au cours de l’activité physique chez le patient coronarien sous antiagrégants plaquettaires

Fonction plaquettaire au cours de l’activité physique chez le patient coronarien sous antiagrégants plaquettaires

Chez l’individu sain, les travaux sont contradictoires avec tantôt une amélioration de l’activation plaquettaire liée à l’exercice et tantôt une altération de celle-ci (25, 42). Toutefois, même si ces études menées sur l’activité plaquettaire au cours d’un exercice physique montrent un état d’hyper-agrégation chez le patient coronarien, il ne semble pas y avoir un sur risque d’évènements thrombotiques au cours d’un exercice physique chez ces patients, si cet exercice est modéré et adapté à la condition physique du patient et si le patient est traité selon les recommandations. Ainsi, les travaux menés sur la surveillance du patient coronarien au cours d’un effort pendant les programmes de RC montrent que la pratique d’une activité physique est sûre, même après une procédure d’angioplastie avec mise en place d’un stent (10). Ces travaux sont aussi en accord avec la politique de santé publique actuelle qui fait la promotion de l’activité physique en prévention primaire et secondaire pour la prise en charge des maladies cardiovasculaires (11).
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Maladie du pool vide delta plaquettaire : à propos de 11 cas diagnostiqués au CHU de Bordeaux

Maladie du pool vide delta plaquettaire : à propos de 11 cas diagnostiqués au CHU de Bordeaux

Figure 2 : Représentation schématique des principaux ligands et récepteurs de la phase d’adhésion et de l’initiation de l’activation plaquettaire (4) 1.1.3 Cytosquelette plaquettaire Un anneau circonférentiel de microtubules présent à la périphérie de la plaquette, est chargé de maintenir la forme discoïde des plaquettes non stimulées. Le cytosquelette est par ailleurs composé essentiellement de filaments cytoplasmiques d’actine auxquels se lient de nombreuses autres protéines (vinculine, Actin Binding Protein, etc). Au cours de l'activation plaquettaire, il y a redistribution des protéines du cytosquelette et réorganisation des filaments d'actine. Ces modifications induisent le changement de forme de la plaquette, permettent son étalement et l’émission de pseudopodes, et déplacent les granules et les fusionnent à la membrane (3).
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Le CD154 plaquettaire : une nouvelle interface dans l'hémostase et la réaction inflammatoire

Le CD154 plaquettaire : une nouvelle interface dans l'hémostase et la réaction inflammatoire

Figure 1. Expression du CD154 par les plaquettes sanguines. Différents arguments suggèrent une localisation du CD154 au niveau des granules α, avec une extériorisation membranaire de la molécule lors de l’activation plaquettaire. A. Représentation schématique d’une plaquette sanguine positionnant les principaux organites et composants moléculaires, dont le CD154 (VWF, facteur von Willebrand ; TSP, thrombospondine ; PF4, fac- teur plaquettaire 4 ; β-TG, β-thromboglobuline ; PDGF, platelet derived growth factor ; TGF, transforming growth factor ; 5-HT, 5-hydroxytrypto- phane). B. Immunomarquage du CD154 (flèches rouges) sur la partie cytoplasmique d’une plaquette humaine non stimulée, montrant la présence de billes d’or au niveau des granules α. Image obtenue par microscopie électronique. Barre : 0,2 µm (P. Nurden, résultats non publiés).
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Contribution à l'étude expérimentale du rôle de la Tec et de la Btk dans la signalisation plaquettaire en aval de l'intégrine αIIbβ3

Contribution à l'étude expérimentale du rôle de la Tec et de la Btk dans la signalisation plaquettaire en aval de l'intégrine αIIbβ3

déterminer si la Tec et la Btk sont mises en jeu dans les voies de signalisation induites par la thrombine, des plaquetttes ont été stimulées pendant des temps variables avec cet agoniste (1 U • mL -1 ) ; à partir de leurs lysats, on a réalisé une immunoprécipitation de la Tec ou de la Btk selon le cas, et le niveau de phosphorylation sur tyrosine de ces protéines a été évalué par immuno-empreinte à l’aide d’un anticorps monoclonal anti-phosphotyrosine (figures 2 A et 2 B). On note que l'état de tyrosine-phosphorylation de ces PTKs commence à augmenter à 1 minute pour atteindre un maximum à 3 minutes de stimulation. Comme une quantité constante de Tec et de Btk est retrouvée dans les immunoprécipités (figures 2 C et 2 D), ce résultat démontre que la thrombine induit une phosphorylation sur tyrosine spécifique de la Tec et de la Btk. La cinétique plutôt lente de ce phénomène laisse penser qu’il a lieu pendant la deuxième ou la troisième vague de tyrosine-phosphorylation qui ont été décrites lors de l'activation plaquettaire par la thrombine.
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Ticagrelor (brilique"): puissant antagoniste oral de l'activite plaquettaire.

Ticagrelor (brilique"): puissant antagoniste oral de l'activite plaquettaire.

c o n c l u s I o n Le ticagrelor ou Brilique ® est un nouvel antagoniste puissant de l’activation plaquettaire administrable par voie orale. Dans les dernières recommandations de la Société Européenne de Cardiologie, il fait partie du traitement de pre- mière intention (classe I, niveau d’évidence B) des SCA de type angor instable à risque intermédiaire ou élevé d’événements ischémiques, STEMI et NSTEMI, en association avec l’aspirine, et ce, en dehors de tout «filtrage» angiographique pré-trai- tement (tableaux II et III) (18-21). Dans ces situa- tions cliniques, le traitement par ticagrelor, par rapport au clopidogrel, réduit significativement le taux d’événements cardiovasculaires sans aug- menter le taux global d’hémorragies majeures. son association avec des inducteurs du CYP3A4
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Nouveaux paramètres d'exploration de la fonction plaquettaire en clinique : thrombose tardive, profilage micro-membranaire et détection de sous-populations cellulaires

Nouveaux paramètres d'exploration de la fonction plaquettaire en clinique : thrombose tardive, profilage micro-membranaire et détection de sous-populations cellulaires

ainsi d’avoir un reflet de l’ensemble des membranes lipidiques de la cellule, et notamment celles des granules de sécrétions. Les modifications des spectres sont concordantes avec les mesures du Rf et de même type que celles obtenues lors d’une déplétion en cholestérol ; c'est-à-dire une déstabilisation des phases ordonnées. La déstabilisation la plus importante est produite par l’ionophore calcique A23187. Ces effets de l’A23187 sur l’OLM sont en opposition avec ceux précédemment mesurés par Best et coll. et Vest et coll. sur des membranes d’érythrocytes en utilisant le laurdan [181 , 182]. Ces travaux montrent que l’augmentation des concentrations intracellulaires de cations divalents comme le calcium ou le magnésium par l’action de l’ionophore calcique A23187 augmente l’OLM de globules rouges. Le mécanisme proposé par ces études serait la fixation directe du calcium aux lipides du feuillet intracellulaire aboutissant à la diminution de la fluidité membranaire. Ce type d’action est d’ailleurs retrouvé avec une intensité notablement supérieure pour d’autres cations présents dans la circulation comme le magnésium, le nickel et le manganèse [182]. Ce type d’étude a été mené sur des plaquettes par Sheu et coll. sans cependant permettre de tirer de conclusion valide [183]. Nos résultats montrent que l’OLM est très diminué sous l’action de l’A23187 en présence de calcium. Cependant l’activation plaquettaire est un phénomène qui entraîne aussi une augmentation du calcium intracellulaire et qui diminue l’OLM. Il est donc probable que l’activation et la fixation du calcium intracellulaire soient très largement confondus dans ces modifications membranaires et que ce soit l’effet activateur qui prime chez les plaquettes, contrairement à ce qui se produit dans les érythrocytes.
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Volume plaquettaire moyen et dysfonction de la fistule artério-veineuse dans une cohorte prospective de patients hémodialysés chroniques

Volume plaquettaire moyen et dysfonction de la fistule artério-veineuse dans une cohorte prospective de patients hémodialysés chroniques

21 urémiques pourraient agir en synergie ou de façon indépendante pour précipiter la perte de l’abord vasculaire d’hémodialyse. Une étude a montré une agrégabilité plaquettaire plus élevée chez les patients ayant des FAV dysfonctionnelles (77). La formation de sténose est souvent à l’origine de la thrombose aiguë. Dans notre étude, le VPM n’est pas associé aux évènements thrombotiques de FAV ce qui peut être expliqué par le faible nombre d’évènements mais aussi par notre politique de dépistage des sténoses par mesure de débits systématiques par doppler ou transonic des patients à risques ayant déjà présenté des sténoses et/ou thromboses. Cela permet de prévenir les thromboses par un traitement des sténoses que ce soit par voie endovasculaire ou chirurgicale. Le VPM pourrait constituer un marqueur biologique de sténose mais probablement aussi de thrombose puisque quand le VPM est supérieur à 11.5fl, les thromboses ont tendance à être plus fréquentes. Ce seuil ne nous parait pas extrapolable à des patients en dehors de notre centre, bénéficiant de mesure de leurs VPM par des automates ou des techniques différentes. Chaque équipe doit effectuer une mesure dans sa population afin de déterminer les patients ayant les plus hautes valeurs de VPM. L’effet protecteur de l’absence de traitement antiagrégant s’explique par le fait que les patients sous antiagrégants plaquettaires ont déjà présenté des évènements cardio-vasculaires. Ceci pourrait être le reflet d’altération endothéliale et d’une activation plaquettaire plus importante, comme le montre notamment dans notre étude une tendance à une proportion d’utilisation de clopidogrel plus importante pour le groupe 4. Nous ne retrouvons pas de différence entre les groupes concernant les traitements par statines ou EPO, évoqués par la littérature comme pouvant modifier le VPM. Notre étude ne permet pas de confirmer le lien entre les niveaux de VPM et la survenue d’évènements cardio-vasculaires, même si nous retrouvons une tendance entre un VPM élevé et une augmentation du risque cardiovasculaire. Notre travail pourrait manquer de puissance pour retrouver cet effet déjà rapporté dans la littérature (64,65)
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Rôle de la PKC delta dans la fonction plaquettaire en réponse à la thrombine via le récepteur GPIb alpha

Rôle de la PKC delta dans la fonction plaquettaire en réponse à la thrombine via le récepteur GPIb alpha

134 Conclusion et perspectives Quoiqu’une diminution considérable de la mortalité due aux maladies cardiovasculaires ait été enregistrée depuis quelques décennies, ces pathologies demeurent une des premières causes de décès dans les pays occidentaux. Ces dernières années ont été marquées par l’apparition de nouveaux agents antiplaquettaires, ciblant particulièrement des récepteurs/molécules de surface (clopidogrel, ticagrelor, anti-GPIIb/IIIa, et l’anti-PAR-1), et il ne serait pas surprenant de voir apparaître, dans les années à venir, d’autres innovations pharmacologiques ciblant des voies de signalisation spécifique à l’activation plaquettaire. Dans ce contexte, les résultats de cette étude mettent en évidence une nouvelle voie de signalisation plaquettaire qui pourrait faire l’objet d’une cible thérapeutique dans les réactions thrombotiques. En effet, à travers ce travail, nous avons montré, pour la première fois, que le récepteur GPIbα régule négativement la fonction plaquettaire et la formation des thrombo-embolies pulmonaires
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Activation du CO2 sur l'hydroxyapatite

Activation du CO2 sur l'hydroxyapatite

La réactivité est liée à la présence de sites actifs, il est important de réaliser la synthèse pour des températures optimales, car même si une température assez basse perme[r]

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Traitement pré-implantaire des défauts crestaux par utilisation de la technique de facteurs de croissance d'origine plaquettaire (PRGF)

Traitement pré-implantaire des défauts crestaux par utilisation de la technique de facteurs de croissance d'origine plaquettaire (PRGF)

E.Anitua a su, au travers de ses nombreuses études et publications, perfectionner son protocole d’élaboration du PRGF. Aujourd’hui, la société BTI semble commercialiser un protocole qui se veut à la fois bien encadré, rassurant et simple pour le praticien. Le but étant d’arriver à un résultat reproductible, c’est à dire un concentré plaquettaire autologue excluant les leucocytes. L’absence de neutrophiles est particulièrement pertinente, car ils expriment des enzymes dégradant la matrice, telles que la métalloprotéase matricielle (MMP). (8). L'utilisation de cette technique n'introduit aucun risque pour le patient car son propre sang est utilisé dans un délai très bref après le prélèvement.
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Réalisation de systèmes hybrides à matrices biodégradables et à renfort plaquettaire nanométrique: Etude des effets de la composition et de la biodégradation

Réalisation de systèmes hybrides à matrices biodégradables et à renfort plaquettaire nanométrique: Etude des effets de la composition et de la biodégradation

Par ailleurs, la dispersion sélective de MMT dans la phase PP ne produit aucun effet nucléant supérieur et ainsi les composites PP/TPS/FPD-AM/MMT, PP/TPS modifié pa[r]

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Activité phénolsulfotransférase plaquettaire vis-à-vis des catécholamines chez l'humain : outil clinique et implications physio-pathologiques

Activité phénolsulfotransférase plaquettaire vis-à-vis des catécholamines chez l'humain : outil clinique et implications physio-pathologiques

Il s'agissait moins de diterm1ne~ jusqu'à quel point et dans quel sens ces situations physiologiques peuve~t. affecter l'activit6 PST plaquett.lre que de chercher i [r]

144 En savoir plus

Activation comportementale et dépression. Quels sont les liens?

Activation comportementale et dépression. Quels sont les liens?

Diminution R+ pour comportements sains Augmentation de l’humeur dépressive Activation Engagement dans des activités « renforçantes » Evitement Evitements comportementaux Evitem[r]

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