Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository
Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:
Kaisin, M. (1966). Contribution à l'étude structurale d'alcaloïdes indoliques. Application de la dégradation de von Braun (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.
Disponible à / Available at permalink : https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/215278/3/0b441a2c-44cb-4773-83aa-f0ab0244db3b.txt
(English version below)
Cette thèse de doctorat a été numérisée par l’Université libre de Bruxelles. L’auteur qui s’opposerait à sa mise en ligne dans DI-fusion est invité à prendre contact avec l’Université ([email protected]).
Dans le cas où une version électronique native de la thèse existe, l’Université ne peut garantir que la présente version numérisée soit identique à la version électronique native, ni qu’elle soit la version officielle définitive de la thèse.
DI-fusion, le Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles, recueille la production scientifique de l’Université, mise à disposition en libre accès autant que possible. Les œuvres accessibles dans DI-fusion sont protégées par la législation belge relative aux droits d'auteur et aux droits voisins. Toute personne peut, sans avoir à demander l’autorisation de l’auteur ou de l’ayant-droit, à des fins d’usage privé ou à des fins d’illustration de l’enseignement ou de recherche scientifique, dans la mesure justifiée par le but non lucratif poursuivi, lire, télécharger ou reproduire sur papier ou sur tout autre support, les articles ou des fragments d’autres œuvres, disponibles dans DI-fusion, pour autant que :
Le nom des auteurs, le titre et la référence bibliographique complète soient cités; L’identifiant unique attribué aux métadonnées dans DI-fusion (permalink) soit indiqué; Le contenu ne soit pas modifié.
L’œuvre ne peut être stockée dans une autre base de données dans le but d’y donner accès ; l’identifiant unique (permalink) indiqué ci-dessus doit toujours être utilisé pour donner accès à l’œuvre. Toute autre utilisation non mentionnée ci-dessus nécessite l’autorisation de l’auteur de l’œuvre ou de l’ayant droit.
--- English Version ---
This Ph.D. thesis has been digitized by Université libre de Bruxelles. The author who would disagree on its online availability in DI-fusion is invited to contact the University ([email protected]).
If a native electronic version of the thesis exists, the University can guarantee neither that the present digitized version is identical to the native electronic version, nor that it is the definitive official version of the thesis.
DI-fusion is the Institutional Repository of Université libre de Bruxelles; it collects the research output of the University, available on open access as much as possible. The works included in DI-fusion are protected by the Belgian legislation relating to authors’ rights and neighbouring rights. Any user may, without prior permission from the authors or copyright owners, for private usage or for educational or scientific research purposes, to the extent justified by the non-profit activity, read, download or reproduce on paper or on any other media, the articles or fragments of other works, available in DI-fusion, provided:
The authors, title and full bibliographic details are credited in any copy;
The unique identifier (permalink) for the original metadata page in DI-fusion is indicated; The content is not changed in any way.
It is not permitted to store the work in another database in order to provide access to it; the unique identifier (permalink) indicated above must always be used to provide access to the work. Any other use not mentioned above requires the authors’ or copyright owners’ permission.
Notes préliminaires et conventions.
L. Les nioméros correspondants aux références bibliographiques sont mis entre parenthèses.
Les numéros correspondants aux formules sont mis entre crochets. Les formules portant les numéros [1] à [17] apparaissent dans les dépliants pages iii à v.
2. La numérotation des squelettes type sarpagine (voachalotine) et iboga, est la suivante :
t7
3. Les chromophores du type indole couramment rencontrés dans la chimie des alcaloïdes sont les suivants ;
N I —U N / indole 2.3 disub- stitué. dihydroindole ou indoline. indolénine.
oxindole. pseudoindoxyle. 2-acylindole. N-acylindole.
Plusieurs préfixes sont utilisés dans la nomenclature des pro duits décrits dans ce travail :
apo = venant de ...
il
nor = élimination d^un groupe méthylène, séco 1
chanoI ~ indique l’ouverture d’une liaison.
5. Par convention, on désigne les substituants du carbone du squelette type sarpagine par les lettres A et B :
A = orienté vers le noyau indolique. B = orienté vers la partie aliphatique.
D’autre part, désigne l’atome d’azote indolique, celui de la partie aliphatique de la molécule.
6, La nomenclature des dérivés N-cyano décrits dans ce travail fait l’objet d’une convention qui'Vise à faciliter la lecture du texte. La terminologie "N-cyanoapo" désigne la cyanamide obtenue par addition de BrCN sur le produit, suivie d’élimina tion de HBr. La masse de cette cyanamide est donc celle du produit de départ + 25.
exemple : deshydroxyméthylvoachalotine [2] BrCN
-HBr ^
N-cyanoapodeshydroxyméthylvoachalotine [12]
Cette convention est également appliquée aux autres produits fournis lors de cette réaction.
exemple : deshydroxyméthylvoachalotine [2]
---■■ ^
3-éthoxy-3,1^-dlhydro-N-cyanoapodeshydroxymé--HBr thylvoachalotine [13]*
+ EtOH
7. Nous désignons par le nom voachalotane la structure suivante :
8. Deux abréviations sont utilisées dans certains tableaux : VCH = voachalotine.
voachalotlnol [7] tane [5]
(CH^C0)20
BIBLlOTlltQüE DE CHIMIE
CONTRIBUTION A
L’ETUDE STRUCTURALE
D’ALCALOÏDES
INDOLIQUES
APPLICATION DE LA DEGRADATION
DE
VONBRAUN
Thèse présentée pour l’obtention du grade
de Docteur en Sciences Chimiques
Michel KAISIN
Professeur R.H.MARTIN. La confiance qu^il nous a témoignée en en courageant nos initiatives ainsi que les nombreux conseils qu'il nous a donnés sans jamais nous priver de notre entière liberté
d’action, constituent autant de titres à notre reconnaissance. Cette thèse a été effectuée sous la direction de Mr J.PECHER, chargé de cours. Nous sommes heureux de lui exprimer toute notre reconnaissance de nous avoir initié à la recherche scientifique sous son amicale et précieuse tutelle.
Mademoiselle N.DEFAY a partagé pendant deux ans nos préoccupations quotidiennes. Nous la remercions très sincèrement pour le travail que nous avons effectué en parfaite collaboration.
Il nous est particulièrement agréable de remercier tous nos camarades de laboratoire ainsi que les étudiants qui, dans leur travail de mémoire, ont apporté leur contribution à résoudre des problèmes directement liés à ce travail.
Nous avons reçu l’aide de nombreuses personnes dans le relevé des constantes physiques et spectrales, principalement en spectrométrie de masse pour laquelle nous avons eu l’occasion de nous initier à la technique durant des stages d’étude dans plusieurs laboratoires. Nous les en remercions bien vivement :
Microanalyses : Mme S.FRANCK - FREDERIC.
Résonance magnétique nucléaire : Melle N.DEFAY, Mrs C.GILLET et R.POLAIN. Infra-rouge : Mme F.GEERTS-EVRARD, Mme C.BRAEKMAN-DANHEUX et
Spectrométrie de masse :
Mr le Professeur T.DOEHAERD.
(Faculté Polytechnique de Mons).
Dr et Mme G.SPITELLER (Université de Vienne)* Dr R.I.REED et Mr A.Mc.CORMICK
(Université de Glasgow)* Dr J*SEIBL (E*T*H. Zurich).
Mr J.P.PUTTEMANS (C*E.R*I*A. Bruxelles). Mr COATES et Mr A.STRUCK
(Perkin-Elmer - Norwalk - U*S*A*). Mr BARBER et Mr WOLSTENHOLME (A*E*I. Manchester)*
Nous remercions 1*Institut pour l’encouragement à la Recherche Scientifique dans l’Industrie et l’Agriculture dont l’aide morale et l’appui financier nous ont permis d’entrepren dre ce travail.
Résumé.
Le présent travail est une contribution à la détermi nation structurale et à la chimie de la voachalotine [1], alca loïde majeur de Voacanga chalotiana (1 à 6),
L^hypothèse de structure [69] émise par J.PEETERS (7) ne peut être retenue. De nouvelles déterminations spectrales
(R.M.N. et S.M.) nous ont permis de proposer une structure diffé rente [1] qui a été vérifiée par la méthode des corrélations.
Ce travail, effectué en collaboration avec N.DEFAY, a permis de montrer que (3) :
L*alcool X de la vincamajine est identique au deshy-droxyméthylvoachalotinol [3]•
L^O-acétyl-N -méthyldésoxysarpagine [7^] est identique à l’O-acétyldeshydroxyméthylvoachalotinol [4]
Le désoxyajmalol B [75] est identique au dihydrodeshy-droxyméthylvoachalotinol (N.DEFAY).
La structure de la voachalotine est déterminée ainsi que la stéréochimie, à 1*exception de celle du carbone et de l^isomérie géométrique du groupe éthylidène. L*obtention ulté rieure de la déhydrovoachalotine [8] (8) par oxydation de la voa chalotine détermine la stéréochimie au niveau du carbone
Parallèlement, la dégradation de l’alcaloïde et de cer tains de ses dérivés est entreprise par la méthode de von BRAUN.
Il ressort de cette étude que ;
2.
tion est effectuée en milieu basique.
b) en absence de base, 50 % environ du produit de départ mis en oeuvre se retrouvent sous forme du bromhydrate corres pondant .
c) la voachalotine [1] conduit à la cyanamide non bromée [11], formée par une réaction de cyclisation intramolécu- laire.
d) la deshydroxyméthylvoachalotine [2] conduit à la cyanamide non bromée [12], dont la double liaison partiellement con
juguée au système aromatique est formée par une réaction d^ élimination.
e) lorsque la dégradation est effectuée en présence de chlo roforme distillé contenant un reste d*éthanol, les cyana- mides formées à partir de deshydroxyméthylvoachalotine [2], d^O-acétylvoachalotine [4], de l6B-méthylvoachalotane [5] et de déhydrovoachalotine [8] sont des mélanges que nous n’avons pas réussi à séparer. La masse moléculaire obser vée pour l’Tin des constituants est,dans chaque cas,supé rieure de 46 unités de masse, à celle de la cyanamide non bromée attendue : il s’agit d’une addition d’éthanol sur un intermédiaire de la réaction. Dans les solvants exempts d’éthanol (benzène ou chloroforme pur), ce phénomène n’est pas observé.
f) l’ouverture aisée de la liaison - N^, par ce procédé, ouvre la possibilité d’effectuer des corrélations struc turales entre les alcaloïdes du type voachalotine [1] et les alcaloïdes 2-acyllndoliques (vobasine [71])•
La rupture de la liaison - CN des cyanamides a été étudiée sur la N-cyanoapovoachalotine [11] par î
1®) réduction par l’hydrure de lithium aluminium.
3°) hydrolyse acide.
^°) hydrogénolyse catalytique (9) (10)»
Aucun de ces procédés n’a permis d’obtenir d’une maniè re pratique les amines secondaires correspondantes, dans les con ditions expérimentales utilisées.
4
C HRPITRE I
INTRODUCTION : LA DEGRADATION DE von RRAUN.
1. Généralités,
L’action du bromure de cyanogène, sur une amine tertiaire fut décrite pour la première fois en I900 par Julius von BRAUN (11) q^ui développa considérablement cette réaction par la suite.
Cette réaction fut étudiée, indépendamment, par SCHOLL et NORR (12) qui présentèrent une publication cinq semaines seulement après le dépôt du manuscrit de von BRAUN,
Cette réaction comporte l’addition du bromure de cyanogène sur le doublet non liant d’me amine tertiaire. Dans une réaction d’élimination, le composé quaternaire intermédiaire perd une molé cule de bromure d’alkyle et forme une dialkylcyanamide ;
R. R«~ N + BrCN
V
©
N - CN Br.©
■\n- CN + R^Br R,Lorsque l’atome d’azote ne fait pas partie d’un cycle, on obtient un bromure et une cyanamide. Si l’azote fait partie d’un cycle, on doit envisager une possibilité supplémentaire : l’obtention d’u ne cyanamide bromée : I V. BrCN R— N — (CH2)i^-Br CN
Dans le cas particulier des amines tertiaires dont 1*atome d^azote fait partie d*un système aromatique, la réaction suit un cours différent et conduit à un seul produit d*addition (13): par exemple la pyridine :
--- >
CN
Plusieurs réactions secondaires importantes peuvent se produire : ainsi le RBr ou la cyanamide bromée peuvent, dans les conditions de la réaction, perdre HBr ce qui conduit à la formation du bromhy- drate de l’amine tertiaire de départ : exemple (l4, 15) î
CH. C — N ^ R2 BrCN '1\ C = CH ‘1\ 3\ + N - CN / R, C - Br R^ CH. 1\ \ ^ C —N —H / \ R] Br.e Réactivité ;
Les travaux de von BRAUN (1^) mettent en évidence la varia- tion de réactivité d’amines diverses avec BrCN. Les amines ali phatiques simples réagissent vigoureusement tandis que les N-alkyl- diphénylamines, par ex., demandent des conditions énergiques et donnent de mauvais rendements. La nucléophilie de l’atome d’azote est un facteur primordial. Les amldes ne réagissent pas avec BrCN
(16). Il n’y a pas lieu de craindre des réactions successives : en effet, la basicité d’ime cyanamide est suffisamment faible pour empêcher une nouvelle attaque de BrCN.
6
re sera dégradée (13). La structure de l^amine tertiaire peut orienter la rupture de liaison dans une seule direction ou peut faire aboutir à un mélange résiiltant de toutes les ruptures possi bles.
La réaction a été peu employée en synthèse. HAGEMAN (13) déplore Jdans sa revue sur cette dégradationjque la plupart des par' ties expérimentales publiées manquent de détails, en particulier en ce qui concerne les rendements.
Une vue d^ensemble de la littérature montre que Inaction de BrCN sur les amines tertiaires a été principalement utilisée en
analyse structurale, surtout dans le domaine des alcailoïdes (voir paragraphes suivants). HAGEMAN (13) place, en importance, la dé gradation de von BRAUN aux côtés des dégradations d’HOFMANN et d»EMDE.
Term^ologie :
Nous appellerons dégradation de von BRAUN la réaction au bromure de cyanogène.
Une autre réaction, appelée réaction de von BRAUN, consiste en une déalkylation d*amine secondaire par préparation du dérivé benzoylé suivie d^un traitement de cette amide avec POCl^ ou Br2
(17). Cette dernière réaction a également été utilisée comme mé thode de'dégradation, ce qui peut provoquer une certaine confusion dans la littérature.
Mécanisme :
La dégradation de von BRAUN n^a pas encore fait l’objet d’études cinétiques. Le mécanisme général adopté jusqu’à présent comprend une polarisation de BrCN en Br ...CN*^"*”, avec la forma tion d’un composé d’addition ionique dans lequel l’atome d’azote de l’amine est quaternisé par CN^. Le stade final est une substitu tion nucléophile par Br” au niveau d’un des 3 atomes de C en a de N"’’. Il se forme donc un bromure d’alkyle et une dialkylcyanamide.
HAGEMAN (13) présente une liste d^une soixantaine d’amines acycliques différemment substituées. Un classement fait apparaî tre l’ordre de la facilité décroissante avec laquelle ces substi tuants sont éliminés par la dégradation de von BRAUN ;
- méthylène (diamine), - p-éthyl et p-méthylbenzyle, - g'-éthyl et ^-méthylaüLlyle, - allyle, - benzyle, - halogénoallyle et halogénobenzyle, - méthyle, - éthyle, - n-propyle,
- isopropyle, n-butyle, n-amyle, isoamyle. Un groupe phénylan’est jamais éliminé.
En résumé allyle > benzyle ^ petit alkyle ^ grand alkyle.
Le cas des amines cycliques a également été très étudié. On peut avoir, avec une plus grande précision, une estimation sa tisfaisante de la labilité d’un cycle quand on fait varier succes sivement la nature du troisième substituant de l’azote cyclique. On peut déterminer ainsi le rapport de proportion entre l’ouverture cyclique et la déalkylation : par exemple (18) :
8
(13)»
L^utilisation d*un solvant est propre aux réactions dont le contrôle est nécessaire ou s^il est nécessaire de chauffer le milieu réactionnel. Dans des cas particuliers où la réaction n^est pas violente, celle-ci peut être effectuée sans solvant si l’amine est liquide. Les solvants utilisés sont peu ou non polai res comme l’éther, le chloroforme, le benzène. Ceux-ci ont l’avan tage d’être non miscibles avec l’eau qui est utilisée pour éliminer en fin de réaction, le BrCN en excès et les sels d’ammonium qui peuvent se former comme produits secondaires.
L’ordre d’addition des réactifs est important quand un bro mure particulièrement réactif est éliminé. Dans ce cas, on ajoute graduellement la solution d’amine à la même solution de BrCN; ce lui-ci réagit plus vite que le bromure engendré par la réaction. Dans le cas de l’élimination de HBr, la formation du bromhydrate de l’amine est plus rapide que l’attaque de BrCN et les rendements calculés par rapport à l’amine sont diminués de moitié.
D’une manière générale, après la réaction, les sels éven tuels sont filtrés, la solution organique est extraite à l’eau ou à l’eau acidiilée pour enlever les produits solubles dans l’eau et les amines qui n’auraient pas réagi. Les bromures d’alkyles et les cyanamides sont alors séparés par distillation ou cristallisation.
2» Application de la dégradation de von BRAUN aux alcaloïdes non Indoliaues.
Les nombreux exemples (inapplication de la dégradation de von BRAUN en ont fait une méthode de dégradation de molécules com plexes de structure inconnue, principalement les alcaloïdes.
Cette méthode a pourtant un désavantage par rapport à la dégrada tion d^HOPMANN : elle ne permet pas de faire facilement plusieurs dégradations successives. Par contre, chaque méthode de dégrada tion peut donner des résultats différents qui, rassemblés, sont souvent très précieux dans 1*élaboration d'une structure#
La première dégradation de von BRAUN effectuée sur un alca loïde date de 1910, MOSSLER (19) l’a appliquée à la strychnine sans en tirer un grand profit car il obtint un composé d’addition de composition Inconnue (voir page 21 ). La dégradation est reprise en 1953 par BOIT (20). Par contre, en 191^> la dégradation appli quée aux alcaloïdes de l’opium, découverts dès l8o4, permet à von BRAUN (21) d’obtenir des résultats très importants dans la détermi nation de la structure de la morphine, codéïne et thébaïne (struc tures établies par ROBINSON et GULAND (22) en 1925# L’O-acétylco- déïne [18] est dégradée, la cyanamide [19] provient de la perte de
0-acétylcodéine [l8] [19]
10
Les résultats expérimentaux obtenus prouvent la perte de CH^Br et 1^hypothèse antérieure de KNORR [20] est donc à rejeter, von BRAUN a confirmé' cette dégradation en préparant des homologues de 1^0-acétylcodéine [l8] par allongement successif de la chaîne portée par 1*atome d*azote. Aucune rupture de cycle ne se produit avant 1*introduction d^une chaîne à 5 atomes de carbone. Dans ce cas, les trois ruptures possibles sont observées. Il n*y avait donc aucune structure favorisant 1*orientation de la dégradation et la double liaison ne peut pas se trouver en Cg - C^i^, comme KNORR le proposait.
De même la tétrahydrothébaïne [21] réagit avec BrCN et l^on
N — CN
+ C
Par contre, la t h ébaïne [22) qui présente 1^ élément structural allylami- ne, subit une ouverture de cycle :
CHjO
CHjO
[
22]
N CN
ce qui confirme la présence d*une double liaison en p de 1^azote. La double liaison isolée de la morphine et de la codéïne se trouve donc en Gy - Cg et les doubles liaisons conjuguées de la thébaïne en Cg - Cy et Cg - C-j.4*
L’activité optique due au carbone asymétrique est perdue dans la cyanamide. L’orientation de la rupture est due à la structure N-benzylique du dérivé [23].
Remarquons ici que la dégradation de von BRAUE-.a été utilisée pour déterminer la configuration absolue de la morphine et de la codéi ne [25] (2h) ; ac. HOO rioo aspartique D. NH H Z ij --->-Hdt eUt. HOOC HOOC NH H HOOC^ triacide.
12.
3^ ---V
30%,
COOH
La transformation de la cyanamide en acide quinolique [27] prouve la structure de celle-ci. Les autres cyanamides possibles auraient donné un acide monocarboxylique.
La conessine [28] réagit avec un équivalent de BrCN pour donner deux produits principaux (26).
=2>f ^kO «2 * °26 \6 »2 ®=^2 * =23 =37 "2 ®
[28] [A] [B]
[A] = sel d^ammonium quaternaire produit par réaction de 2 mo lécules de CH^Br sur le produit de départ.
[B] = cyanamide provenant d’xme déméthylation de la conessine. Le produit[B] traité à nouveau par BrCN donne un produit[C]qui a
subi une nouvelle déméthylation ;
C22 Ng CN + BrCN - ---=22 H34 ‘*2 «®)2
[B] [0]
G.VAN DE WOUDE (27) a également réalisé une dégradation sé lective de von BRAUN sur des dérivés [29] [30] de la conessine [28].
[29] R = H. [30] R = Ac. ________ a étAw.- O* CH, OR [29]-*^0 [30]-^95 %•
Un exemple classique du comportement différent d’une molé cule dans les dégradations d’HOFMANN (26) et de von BRAUN (28) est celui de l’hydrocotarnine [31]•
L’analyse des produits de réaction montre que la cyanamide [32] bromée provient d’une ouverture cyclique activée par la présence en
O
P d’un carbone sp . D’autre part, la dégradation d’HOFMANN montre qu’il y a possibilité d’éliminer 1 atome d’hydrogène en p de l’azo te, L’ensemble indique donc la structure partielle [3^]»
H
G--- G.
N - OH3
14
La berberine [35] se dégrade pour fournir deux cyanamides (29):
L’attaque par Br” sur l’intermédiaire ammonium quaternaire peut se faire sur Cg et C^^., si l’on tient compte des règles générales,(p,7)« Ce cas constitue donc une exception : à côté de l’ouverture N “
[36] on obtient une cyanamide bromée séco N -• Cg [37]» Aucune cya- namide séco N -Cg n’a été mise en évidence.
D’autre part, des dérivés [39] [42] de la berbérine [35] sont également dégradés et fournissent des cyanamides séco N - C^i^
[40] [41] et [43].
[39]
30^
Plusieurs autres exemples sont encore décrits dans la lit térature; nous nous bornerons à signaler les formules et la liai son C - N qui est rompue;
retroneoanol (30) cocaïne (31) e-Hc C-Hc 55^ + ^-5^ de sel hydrohydrastinine (28) c. oo e- H-j, ester méthylique de 1’anhydroecgonine (31)
Des alcaloïdes de formule inconnue à l’époque ont été dégradés par BrCN, les produits de réaction n’ont pas été étudiés d’une manière
complète et souvent seule la composition centésimale est donnée. C’est le cas des produits naturels suivants ;
O
16.
spartéïne (3^) : 3 ouvertures différentes,
R = OCHt : quinine (35)
,(36) addition de 2 BrCN quinidine (stéréoisomère)'^
R = H ; cinchonine (36) : addition de CH^ NO.2 HBr.! cinchonidine (35) (stéréoisomère) ; addition
de BrCN.
3. Dégradation de von BRAUN sur les alcaloïdes du type indoliaue. La dégradation de von BRAUN a été appliquée à plusieurs alcaloïdes indoliques lors de la détermination de leur structure
a) 1’aspidospermine. e) l’ajmaline. b) la voacangine. f) la vincamine. c) la quebrachamine. g) la strychnine et la d) l^ibogaïne. brucine. + + +
a) Sur la base de données spectrales (R.M.N.) et de dosages chimiques (Herzig-Mayer), CONROY et alii (37) concluent en 1957 que l^aspidospermine [^] contient un groupe N-CH^ dans la partie ali-
l’ouver-ture cyclique sous l’action de BrCN. Lorsque cette cyanamide bro- mée est traitée par le mélange Zn/NH^^Cl méthanolique, on observe une substitution de Br par H et aucune nouvelle non saturation C = C. Si l’azote avait été lié à l’atome de carbone 2 ou 3 du dihydroindole, une non saturation aurait probablement été observée.
^22^30^i^2 ^23^2^2^32
En 1958, les auteurs (39) rejettent leur première hypothèse [*^5] et sur la base des spectres R.M.N. proposent un nouvel enchaî nement d’atomes à proximité de l’azote basique
Les signaux de ces méthylènes subissent un déplacement vers les champs faibles.
La dégradation aura donc coupé la molécule soit en a ou en b (voir formule [*+è-])mais d’éventuels résultats ultérieurs n’ont pas été publiés.
b) Traitée par BrCN, la voacangine [46] donne 3 composés dif férents contenant une fonction cyanamide (4o),
O22H28O3N2 BrON ---► CHCl^ reflux ’ ^23^28*^3^3®^ 8,26 g [
48
] ; C22H230^N^Br 370 mg ,^9
] : C23H2^0^N^ 100 mg18
été poursuivie.
Le produit [^8] possède un chromophore indolique et le spectre I.R. révèle en plus la présence de la fonction ester méthylique et d^un
groupe NH,
Le produit [^9] semble être iine indolénine qui possède également la fonction ester méthylique.
L*étude de ces produits n^a pas été poursuivie.
c) La dégradation de von BRAUN sur la quebrachamine [50] don nerait naissance, d’après WALLS et coll. (^0), à un produit d’addi tion - élimination (+)quebrachamine O19H26N2 [50] le système N “ CC to BrCN/CHCl.refliix --- J--- te KOH/IOJ? éthanol t° amb, 2h. cyanoapoquebrachamine °2oH25**3 [51] Le dérivé cyano [5l] traité par KOH redonne la quebrachamine in
changée [50].
-BrCN
N-cyanoapoibogaine [53]
1 g d^ibogaïne [52] fournit 30 mg de N-cyanoapoibogaïne [53] qui contient une double liaison conjuguée au chromophore indolique.
oxydation de la N-cyanoapoibogaïne [53] par le KMnû^. donne un cétoacide [5^] qui est cyclisé en dérivé déhydro [55] et transftrméen dérivé tétradéhydro [56] qui ont été comparés avec des
spectre^'^e produits provenant de l’aricine [57].
20
hypochlorite t. butylaèe CCI,,
dérivé tétradéhydro dérivé déhydro
D’autre part, l’oxydation de l’ibogaïne [52] procure un dé rivé pseudoindoxyle : l’ibolutéine [59] dont l’oxime traité par le chlorure de p-toluènesulfonyle donne une cétone tricyclique [6o]. Celle-ci est dégradée par BrCN, la bromocyanamide [6l] est ensuite transformée en 8-éthyl-6-méthylquinoléine [62], obtenue également par synthèse.
[52]
L’ensemble des réactions décrites dans ces deux schémas ainsi qu’une dégradation au sélénium ont permis aux auteurs d’établir la première formule de structure dans la série des alcaloïdes du type iboga
e) SIDDIQUI (42) décrit Inaction de BrCN sur la diacétylajma- line [63] qui fournit la monoacétylcyanoajmaline et le bromhydra- te de la monoacétylajmaline.
[63].
f) La vincamine [65] ne donnant pas de réaction avec BrCN, les auteurs en concluent que N^ doit être inclus dans une structure
cyclique • (43).
vincamine [65].
Cette observation nous parait étonnante car participe à une structure du type benzylamine qui est connue par son activation de la dégradation, (voir page 7)»
g) La strychnine [66] réagit avec BrCN pour donner deux bromo- cyanamides différentes (20): \2 [66] strychnine (3 g) R = H [68] bruclne R = OCH^ BrCN WT chaud
22
'D’autres dégradations de von BRAUN ont été effectuées sur des déri vés de la strychnine :
la 21, 22-dihydrostrychnine : coupure de la liaison
la N-méthyltétrahydro-19,20-cyanostrychnine [67] élimination de CH^Br,
[67].
Des résultats identiques ont été obtenus à partir de la brucine [68], La dégradation de von BRAUN permet donc d’obtenir deux ouvertures
cycliques différentes du squelette de ces deux alcaloïdes.
Projet d’application de la dégradation de, von BRAUN à la voacha- lotlne fl1.
Les exemples décrits ci-dessus nous ont incités à étudier l’action du bromure de cyanogène (dégradation de von BRAUN) sur la voachalotine et ses dérivés.
BUT DU TRAVAIL
La voachalotine extraite et isolée par GAUTIER. (^3a) de Voacanga chalotiana , en 1959» a fait 1*objet d^une étude prélimi naire qui permit à PEETERS (7) de proposer en i960 1^hypothèse
structurale suivante [69] :
Le présent travail consiste à apporter des éléments nou veaux afin d’établir définitivement la structure de cet alcaloïde ainsi que sa stéréochimie relative et absolue.
En particulier la nature du squelette doit être précisée. Cet aspect du travail est envisagé simultanément par deux types de
a) la corrélation avec des alcaloïdes de structure connue (travail effectué en collaboration avec N.DEFAY).
b) la dégradation chimique du squelette par la dégradation de von BRAUN. Nous nous efforcerons de réaliser une première coupure dans le cycle C de la molécule et de continuer la dégradation selon les résultats obtenus dans cette première étape.
procédés
2k
CHFPITRE]
DESCRIPTION DU TRAVAIL.
A. Structure de la voachalotine et préparation de dérivés .
1. Spectres de masse de la voachalotine [11 et de la deshydroxv- méthvlvoachalotine [2].
La déshydroxyméthylvoachalotine [2] a été isolée par
C.HOOTELE lors d’un essai d’oxydation d’OPPENAUER sur la voa chalotine. Celle-ci traitée par de la fluorénone dans une solution benzénique de tertiobutylate de potassium fournit le produit de rétroaldolisation.
Par la suite, cette réaction a été répétée plusieurs fois en absence de fluorénone; l’obtention d’ion mélange deshydroxymethyl voachalotine [2] et'^acide deshydroxyméthylvoachalotinique [2a] né cessite l’estérification de cet acide par le diazométhane. De nom breuses précautions expérimentales n’ont pas permis d’éviter l’hy drolyse de la fonction ester méthylique. Pour des raisons de faci lité, la séparation de l’ester et de l’acide n’a pas toujours été effectuée : l’estérification est alors faite sur le produit brut de la réaction.
l’alcaloïde.
Les spectres de masse de la voachalotine [1] et de 3a deshydro xyméthylvoachalotine [2], relevés par REED révèlent des ions type P carboline aux masses 182 et I83 et prouvent ainsi la struc ture hexaatomique du cycle G :
La masse de ces ions confirme la présence du groupe N^-CH^ indolique, la voachalotine est le premier alcaloïde indolique dé crit qui possède cette particularité (2).
L’analyse de la fragmentation du spectre de masse (5) per met donc de rattacher la voachalotine aux alcaloïdes du type macu- sine [70] Il s’ensuit qu’une nouvelle hypothèse de structu re doit être écrite pour la voachalotine.
26
I8B>
voachalotine [1].
iéé
AS!
—1 —^- - J- - K-—,- - rJ- - 1- - 1
i—^^^—1—L
é
—
555
_jJ_ _
On peut dès lors rattacher la voachalotine aux alcaloïdes possédant le squelette type sarpagine [71] et envisager une corré lation avec un dérivé de cet alcaloïde : la N^-méthyldésoxysarpa- gine [72] (77) ;
Cette corrélation devrait donc à des composés stéréoisomères.
conduire soit au même dérivé, soit
2. Deshydroxyméthylvoachalotlnol ['^] et acétyldeshvdroxyméthyl- voachalotlnol [4] - Structure de la voachalotine [11.
a) La transformation de la voachalotine [1] en deshydroxy- méthylvoachalotinol [3] et acétyldeshydroxyméthylvoachalotinol [4] a permis de faire la corrélation avec des dérivés de la vincamajine
[73] (^8) et de la sarpagine [71] (^6, ^-7) de structures connues;
1^hypothèse de structure émise pour la voachalotine est ainsi en tièrement vérifiée (3) (voir schéma page 28),
b) Corrélation voachalotine [1] - vincamajine [73]»
Ce travail a été effectué en collaboration avec N.DEFAY (^9)» Les propriétés physiques du deshydroxyméthylvoachalotlnol [3] et du composé correspondant de la vincamajine sont les suivantes :
Déshydroxyméthylvoachalotinol [3] î F ; 192,5 - 19^° corrigé. [a]p°: + 23° - ^ (éthanol; C=0,33). Composé provenant de la vincamajine (alcool X) (^8) :
F ; 196® (bloc Maquenne). [a]^°: + 20® (méthanol). c) Corrélation voachalotine [1] - sarpagine [71]*
cool X de JANOT (^8).
F ; 191 - 193° corrigé (produit [73] TAYLOR). F : 190 - 19^® corrigé (ce travail).
F mixte ; I90 - 19^° corrigé.
L’acétylation du deshydroxyméthylvoachalotinol [3] par
l’anhydride acétique dans la pyridine conduit à l’O-acétyldeshydro- xyméthylvoachalotinol [^].
Le spectre I.R. du produit isolé est superposable à celui de l’O- acétyl-N^-méthyldésoxysarpagine [7^] (^1)«
Tous ces résultats confirment la structure [1] pour la voachalotine.
d) Corrélation voachalotine [1] - ajmaline.
N.DEFAY (49) a poursuivi l’étude des corrélations en pr^arant à partir de la voachalotine un dérivé (dihydrodeshydroxyil^chaloti- nol) identique au désoxyajmalol B [75] de structure et de stéréo
chimie établie (77).
Il reste seulement deux points à élucider pour la voachalotine. 1. La géométrio de la chaîne éthylidène.
2. La stéréochimie au niveau du carbone ; celle-ci est démontrée par l’obtention de la déhydrovoachalotine [8] où la cyclisation du groupe alcool primaire montre clai rement qu’il possède une configuration A (voir page 39)» Le problème de la détermination de structure de la voacha lotine étant résolu, nous nous sommes proposé de préparer des déri
F : 177,5 “ 179° corrigé (ce travail)
F ; 172° (dérivé acétyl XI JANOT).
30
vés de cet alcaloïde et de les soumettre à la dégradation de von BRAUN. Ces essais ont été entrepris en vue de compléter nos con naissances sur les ruptures de liaison N - C de la partie non in-
dollque du squelette de la molécule.
Note.
GAVA (78) a isolé en 196^•, de Peschiera affinisis (Muell. Arg. Miers : apocynacées), un alcaloïde appelé affinisine, dont les propriétés spectrales sont identiques à celles du deshydroxy- méthylvoachalotinol [3]» La comparaison a été faite et le point de fusion mixte montre que 1*affinisine est identique au deshydro- xyméthylvoachalotinol [3]« Pour la facilité, nous avons conservé dans ce travail la dénomination primitive qui se rapporte à la voa- chalotine [1],
D’autre part, TIRIONS (50) a isolé récemment de la déhydro- voachalotine [8] à partir des fractions peu migrantes de la CCD des alcaloïdes totaux de Voacanga chalotiana.
Le deshydroxyméthylvoachalotinol [3] et la déhydrovoacha- lotlne [8] sont donc des produits naturels.
3* l6B-chlorométhylvoachalotane [5].
Le but poursuivi est la préparation d’un dérivé de la voa- chalotine ne comportant plus d’atome d’oxygène, à savoir le lôB-mé- thylvoachalotane [5]j qui doit être soiimis à la dégradation de von BRAUN (voir page 61),
Un premier essai d’acylation du deshydroxyméthylvoachaloti nol [3] par le chlorure de méthanesulfonyle dans la pyridine pen- dans deiix jours à température ambiante, conduit à une poudre cons tituée principalement du produit de départ.
Plusieurs déterminations montrent qu*il ne s’agit pas du
0-mésyldeshydroxyméthylvoachalotinol normalement attendu mais d’un composé qui ne contient pas de soufre et dont le spectre I.R. mon tre l’absence des bandes caractéristiques des sulfonates covalents
(7,3 p. et 8,M- p) (51).
Par contre, la présence de chlore dans la molécule a orieu té la détermination de structure vers le l6B-chlorométhylvoachalo- tane [5] : travail effectué en collaboration avec J.C.BRAEKMAN (6, 52).
L’analyse est compatible avec la formule centésimale Cgo H23 Ng Cl (M = 326,86).
Le spectre de masse montre un ion moléculaire à 326.
Les intensités des ions moléculaires à 326 et 328 du spectre sont dans le rapport 3 ? Ij en bon accord avec l’abondance naturelle de Cl^^ et Cl^"^.
32
possèdent un atome d’hydrogène lié à (5*+)»
Le spectre R.M.N. (voir spectre original n° 26), très sem blable à celui du deshydroxyméthylvoachalotinol [3], indique la présence de h protons aromatiques, d’un groupe N -CH,, d’une chaîne éthylidène et d’un méthylène (doublet) voisin d’un capteur d’élec trons.
Ces propriétés conduisent à attribuer au produit isolé la structure [5].
*+. O-tosyldeshydroxyméthvlvoachalotlnol [7~|.
Les essais de tosylation du deshydroxyméthylvoachalotinol [3] ont été effectués parallèlement à la mésylation qui conduit au lôB-chlorométhylvoachalotane [5].
Plusieurs exemples de tosylation d’alcool primaire dans la série des alcaloïdes sont décrits dans, la littérature. Citons le C-alkaloidt T qui donne un composé 0-tosyle avec un rendement de 93 % (55).
Le spectre Ü.V. de ce dernier présente les extrema suivants : 225 nm (log e = 4,6o) 288 (3,96).
Xmin, • 250 nm (3,^8). L’alcaloïde de départ :
Xmax ' 225 nm (^,^5) 288 (3,95). >min! ^ 250 nm (3,37).
On remarque un effet hyperchrome au 225 nm et au )v 250 nm
niajv • mxn o
dû à la présence dans la molécule 0-tosylée d’un noyau benzénique supplémentaire.
Essai Mole dér. Mole réact. ml pyrid.
t® Atm. Durée Rend, en dé: tosylé ntt. (55) C-alk.T. 2.10“^^ 2.10“^ 2 C\J
0
0 N2 3^/2 ô. 93% 1 3.10"^ 5.10"^ 10 IV)0
O 2V2 j. laque moins de3.10"^ 3.10~^ 10 110®h
h. remise en rér action 2 1,5.10"^ 8.10"^ 3 00
C M «2 7 U 50^ 3 5,5.10"^ 2,5.10“^ 10 - 5° «2 7 j. -puis 1.10”^ - 5® «2 5 j. 67^Les conditions expérimentales les plus appropriées sont celles du 3ième essai : basse température, excès important de réac tif, concentration assez élevée et temps de réaction long.
Caractérisation du 0-tosyldéshydroxyméthylvoachalotinol [7] :
1. Le spectre I.R. présente des bandes à 7»30 p. et 8,^0 p caracté ristiques des esters sulfoniques (voir spectre original n° 99)• 2. Le spectre U.V. est typique d^un chromophore indolique et pré
sente un effet hyperchrome à 225 nm signalé par ARNOLD (55) pour le 0-tosyl-C-alkaloId - T. [76] (voir page 3 2.).
3. L’analyse est compatible avec la composition C2yH^QN202S (^62,2). 4. Le spectre R.M.N. (voir spectre original n° 110) révèle la pré
sence des groupes N^-CH^, CH^-0, CH^-CH = CC > CH2-O-SO2 et 8
protons aromatiques.
3^
"ISo 2»9o 2,5b àoo â5o ^00 USo
kÔ2
292 291
183
182
: M - 170 (perte du groupe tosyl avec réarrange ment d*l H (?)X
; M - 171 (Cy Hy 0^ S = groupe tosyl).
ions N -méthyl-p-carboline (voir page
• 0^
).
5. Conclusion stit les réactions déacylation du deshydroxyméthyl- voachalotlnol fil.
Le comportement particulier du deshydroxyméthylvoachaloti- nol [3] lors de la réaction de mésylation par rapport à la réaction de tosylation a motivé une étude plus approfondie de ces deux réac tions sur le deshydroxyméthylvoachalotinol [3] et la voachalotine
[
1
].
Ces deux alcaloïdes comportent une fonction alcoolique pri maire liée à un système quinuclidlne. Toutefois, dans la voa chalotine [1] :
a) le groupe hydroxy est du type alcool néopentylique.
h) la fonction CH2OH est orientée vers le système aromatique (configuration A).
Ces dexax caractéristiques structurales ne se retrouvent pas dans le deshydroxyméthylvoachalotinol [3]*
BRAEKMAN (6, 52) a montré que les deux alcaloïdes ont un comportement chimique différent dans les réactions déacylation se lon les conditions opératoires utilisées.
D^une manière générale, ce travail (6, 52) a permis de met tre en évidence les séries de réactions suivantes :
36. / CH^SOgCl 20° 0-mésyldesVCHol CH^S02C1 115° DesVCHol [3]
(
PCH.C^HkSO^CI pCH.C^Hi.S05Cl ---3 ^ ^ 0-tosyldesVCHol ^ ^ ^ [7] 115° 20« lÔB-chlo- ) rométhyl VCHane[5] SOCl, 20 ‘Le comportement de la fonction alcoolique primaire des deux produits dépend donc directement de la stéréochimie de la fonction hydroxylée au niveau du carbone et de la nature néo- pentylique ou non du carbone porteur d’hydroxyle.
Pour le deshydroxyméthylvoachalotinol [3], la méaylation ou la tosylation conduit à 1^ester sulfonique qui subit aisément une substitution nucléophile. par l^ion chlorure pour donner le dé rivé chlorométhylé [5]o Cette étude (6, 52) nous a permis de com prendre pourquoi nos résultats lors de la mésylation et de la tosy lation du deshydroxyméthylvoachalotinol [3] sont différents.
6* l6B“in:éthylvoachalotane f61.
a) ëi^U£tl2îi^^^_Qz52ËZl^ê§hZ^£2?£ïï§t^ZlY2§S^§l2tlG2l_[Z]_E§î! Hi^LiAlo
De nombreux exemples de réductions de tosylates d’alcool primaire par Hi^LiAl en hydrocarbures correspondants sont décrits dans la littérature (56). D’une manière générale, les esters sul-foniques peuvent être réduits selon 2 schémas (56) s
Les esters d’alcools aliphatiques se réduisent selon (a) tandis que par hydrogénation sur Nl-Raney, ils conduisent à l’al cool correspondant; les esters d’aryl^ sont réduits selon (b) en phénols tandis que par hydrogénation catalytique, ils conduisent aux hydrocarbures aromatiques correspondants.
Dans la chimie des alcaloïdes, plusieurs exemples sont connus. C’est le. cas de la réduction de :
1. l’O-tosyl-C-alkaloId-T*'[78] en ^désoxy-C-alkaloïd-T^^[79] (55).
[80] [81]
3» l’O-tosylcodéine [82] en A"^-désoxycodéine [83] (59j 80).
if. le tritosylate de yohimbyle [84] en l6-méthylyohimbane [85](81).
38.
5. le monotosylate de yohimb-22-yle [86] en l6-méthylyohimt>olUn essai orientation montre qu? une réduction a eu lieu mais que le produit de réaction est vraisemblablement le deshydro- xyméthylvoachalotinol [3] (Rf et I.R.). Cette hypothèse est prou vée par acétylation du produit de réaction qui procure 1^0-acétyl- deshydroxyméthylvoachalotinol [^].
Un deuxième essai, effectué dans des conditions plus éner giques, fournit un produit de composition ^20 ^24 ^2 spec tre I.R. (voir spectre original n° 92) montre la disparition des bandes caractéristiques des esters sulfoniques (7,3 et 8,M- ji), Le rendement en produit brut est de 91 % (essais ultérieurs : 93 ^ et 100
%),
Ces résultats permettent de supposer qu’il soit formé du l6B-méthylvoachalotane [6],
Le spectre ReM.N. (voir spectre original n® 210) montre les 4 H aromatiques et les groupes N^CH^, CH^-CH = C;^ CH^S'^aliphati- que.
Le spectre de masse peut s’interpréter de la façon suivante
292 : 277 : M - 15 (“CH^) 263 ; M - 29 i-0^^) 249 ; M - 43 (-C^H^) 196 ; ' 183 : 168 J
La structure [6] proposée poiir le produit obtenu est ainsi confirmæ.
J
Réduit par Hi^LiAl, dans le tétrah^drofuranne, le dérivé chloré [5] donne le lôB-méthylvoachalotane [6] (82 identique au composé obtenu par réduction du dérivé 0-tosylé [7]«
7. Oxydation de la voachalotine fil»
L^oxydation de la voachalotine [1] a été étudiée par LAMBIN (8) et VERHAEGEN (62)o
Le composé possédant une fonction aldéhydique à la place du CH2OH de la voachalotlne [1] n^a jamais été isolé.
a) Déh2drovgaçhalotine_[8] :
LAMBIN (8) a obtenu la déhydrovoachalotine [8] par l’action de CrO^ sur la voachalotlne [1] dans l’acide acétique avec im ren dement de 6
La méthode de JONES (63) a été appliquée à la voachalotlne par VERHAEGEN (62), Cette méthode conduit à des mélanges contenant en proportions variables de la voachalotlne [1] et de la déhydro voachalotine [8] (meilleur rendement en déhydrovoachalotine brute :
^ ko %),
Antérieurement à ces derniers travaux, nous avions repris les conditions expérimentales utilisées par LAMBIN (8), En soi gnant particulièrement les extractions chloroformiques du milieu réactionnel aqueux et les séparations par chromatographie sur alu mine, nous avons pu isoler la déhydrovoachalotine [8] avec un ren dement en produit pur de 33 % (665 mg). (voir spectre original n°28).
Dans un deuxième essai, la difficulté de séparer la déhydro voachalotine [8] d’un autre composé d’oxydation a fait tomber le rendement en produit pur à 10 ^ (289 mg). LAMBIN (8) avait déjà décelé la présence d’un produit fluorescent qui contaminait la dé hydrovoachalotine [8]c
Nous avons repris l’ensemble des fractions de chromatogra phie sur alumine et des eaux mères de cristallisation qui ont con duit à la déhydrovoachalotine [8] homogène. La chromatographie sur alumine suivie de chromatographies préparatives sur couches minces de chaque fraction ainsi que des cristallisations nous ont permis d’isoler une nouvelle quantité de déhydrovoachalotine homogène et une fraction homogène d’un deuxième produit d’oxydation [9]»
b) Deuxième_2roduit_d^oxydation_[9l :
Le produit cristallise dans l’acétone sous forme d’aiguilles jaunes.
X . min« : épaulement à 235 nm (~^3>95) ^00 nm« 300 nm. ibolutéine [59l [9] ; : 233 (^,60) épaulement à • ’ 257 (^,0^), 397 (3,38).
\ln.= 305 nm
(3,17)-Le spectre I.R. révèle la présence d’un groupe C = 0 d’es ter (5>75 J d’une autre fonction C = 0 à 5»85 ji et d’un benzène orthodisubstituéo L’ibolutéine [5^] (8^) montre une bande C = 0 à 5,9 p-o
Enfin, le spectre de masse montre un petit pic à 382 (voa- chalotine + 0 ?), un grand pic à 3^6 (masse de la voachalotine). Une étude succinte de ce spectre montre la perte de 59 (-COOCH^), 31 (CH2OH ou OCH^) à partir des 2 pics 366 et 382. Aucun pic dû à des ions type p carboline n’est observé, ce qui laisse supposer que le cycle C de la molécule a été transformé par rapport à celui de la voachalotine [1].
Ces résultats préliminaires permettent de proposer une hy pothèse de travail [9] pour ce deiixième produit d’oxydation de la voachalotine, dont l’étude est en cours :
8. Dosage de H actifs par acétylation.
La vérification de la présence d'un groupe OH ou NH acéty- lable ainsi que le dosage de ces groupes dans une molécule est fa
cile à réaliser par acétylation et titrage en retour.
Nous nous sommes proposé de mettre au point un mode opéra toire susceptible d'être appliqué à de très petites quantités de produit tout en maintenant les erreurs expérimentales inférieures à15 %, (voir partie expérimentale page 415).
Ces dosages ont surtout été précieux dans le cas de la N- cyanoapovoachalotine [11] (voir page 5).
Le tableau suivant résume quelques résultats obtenus lors d’essais préliminaires. Essai Produit mg de produit A B C % de produit acétylé. 1 glucose (5 OH) 37,2 1 let 3 2,66 (- 479^ =95,8^ \ par OH 505^ = 101^ 2 glucose (5 OH) 3,7 0,1 0,1 et3 0,34 (- 437^ = 87,4^ l- 433^ = 86,7^ 3 voacha-lotine [1](10H) 42,2 0,11 1 et 3 2,66 77,5 %
A = nombre de milliéquivalent OH.
B = quantités^exprimées en ml^d'anhydride acétique et de pyridlne dans le mélange acétylant.
Les premières dégradations de von BRAUN sur la voachaloti- ne [1] et la deshydroxyméthylvoachalotine [2] ont été effectuées dans le but de rompre des liaisons du squelette de 1^alcaloïde de structure encore inconnue. Les résultats inattendus, obtenus à cet te époque furent analysés ensuite sur la base de la structure qui a été établie pour la voachalotine par corrélation (voir page 2.7).
1. Dégradation de von BRAUN sur la voachalotine fl].
La voachalotine [l] est traitée par un excès de BrCN dans le CHCl^ bouillant. Le milieu réactionnel est extrait par une solu tion aqueuse acide qui sépare les produits basiques inchangés. Le seul composé isolé ainsi est le bromhydrate de voachalotine. Celui- ci est identifié par retour à la forme basique : la voachalotine [1]. La phase organique fournit un produit neutre cristallin (F :
183 - 184°).
a) Le produit répond à la formule globale C22 ^2^ ^3 *^3* lécule ne comporte pas d*atome de brome, celui-ci a été éliminé sous forme d*HBr; ce que laissait supposer la formation du bromhy drate de voachalotine,
b) Le spectre U.V. est caractéristique d’un chromophore indoli- que 2,3 disubstitué.
c) Le spectre I.R, (voir spectre original n° 1) montre la pré sence des groupes CN, COOCH^ et benzène orthodisubstitué. La réac tion a donc rompu une liaison N - C et formé une cyanamide, celle- ci ne présente pas de double liaison conjuguée qui pourrait prove nir d’une élimination simple d’HBr.(o.v.)
44.
conjuguée à un des chromophores préexistants :
19 i«
Rupture : conjugué au noyau indolique. C21 - Ni^ ; 022^ = C2Q - ~ ^18 conjugué.
“ *^6 conjugué au noyau indolique.
d) Le spectre R.M.N. (voir spectre original n° 3) montre la présence de 4 H aromatiques, des groupes OCH^, N^CH^, CH^-CH =
CC,
et d^un proton déblindé. Chactine des trois possibilités de struc ture ayant une nouvelle double liaison comporte 2 protons vinyli ques supplémentaires, dont les signaux ne sont pas observés.Nous avons donc retenu 1^hypothèse de la formation d*un nouveau cy cle dans la molécule.
Echantillon mg milli moles B C % en produit acétylé. cristaux (MeOH) 98 0,25 1 et 2 3,55 186 % séché 36 h à 100° 101 0,25 1 et 3 2,66 57,5 % évaporation sol. CHCl^ Mf,6 0,11 0,25 et 3 0,82 0 %
B = quantités, exprimées enonl, _d’anhy'dride acétique-pyridine dans le mélange acétylant.
C = Millimole d^anhydride acétique par ml de mélange acétylant. f) La formation, très aisée, d^un éther oxyde cyclique, pose le problème de la position de cyclisation de la fonction OH fixée en C^yo D’autre part, la formation d’une cyanamide implique nécessai rement une rupture C - Chaque cas possible est discuté en dé tail.
Rupture_Ç^_-__N^.o
Plusieurs exemples de substitution électrophile en position
2 et 3 de l’indole sont connus dans la chimie des alcaloïdes indo- liques (65). Ces réactions s’expliquent sur la base -des mouvements électroniques suivants ;
Un mécanisme faisant appel au doublet non liant de l’atome d’azote peut être envisagé pour interpréter les observations expé rimentales faites sur la cyanamide.
suivie d’une attaque nucléophile du doublet de l’oxygène de la fonction alcool sur ce même carbone.
46
[<<i]
COOCH5
Une substitution directe de l’atome de brome en par le groupe -QH est interdite par la stéréochimie au niveau de ce carbone :
[89]
On peut envisager un mécanisme différent au cours duquel un intermédiaire bromé ne se forme pas et qui comprend la rupture
dans le cas d’une dégradation de von BRAUN, il semble plus proba ble que le précédent (assistance anchimérique).
(
k)
La possibilité d’une ouverture de la liaison N^. -
peut également conduire à la formation d’un nouveau cycle dans la molécule ;
COOCH,
^8
Si l’on envisage un mécanisme qui ne fait pas appel à un intermé diaire brome, on trouve :
La structure [91] qui comporte un oxyde de triméthylène n’est pas compatible avec le spectre I.R. de la cyanamide, la vibration G - 0 caractéristique de ces systèmes, à 10,2 - 10,3 n’est pas obser vée .(66).
ëBE^B£§_Q21---^-La troisième rupture possible peut conduire également à un produit cyclisé [92]. Si la réaction passe par Tin intermédiaire
[3Z]
Ce type de structure [92]se retrouve dans les alcaloïdes de Alstonia macrophylla (67).
Par contre, si la réaction ne passe pas par l’intermédiaire bromé, il faudrait, pour des raisons stériques, envisager une SN 1.
Ce processus est peut vraisemblable. La molécule obtenue aurait également la structure [92].
L’examen des modèles montre que les structures [11] [90] [92] se forment aisément. Par contre, la structure [91] est très tendue.
g) Interprétation du spectre R.M.N.
L3u structure"- [11] et [90] proposée- page kl- pour la cyanamide .est compatibles avec le spectre R.M.N. En effet, on re trouve dans le spectre, outre les signaux déjà interprétés plus haut (voir page kk ), le signal de l’hydrogène en C^ ^ qui se superpose à celui du proton vinylique de l’éthylidène à 5,^5 ppm. Il est situé sur un carbone du type benzylique, porteur de l’atome d’oxygène d’une fonction éther.
Inversement, la structure [92] ne peut pas être retenue car le déplacement chimique des 2 protons en C2-j_ devrait avoir une va leur voisine de è-,8^où aucun proton n’apparait dans le spectre de la cyanamide.
5o. 2
substitué par un capteur d’électrons : le A -dihydro-l-furoate de méthyle [93] (68). H H 4,80 ppm COOCH^ H
t
5,20 ppm [93] ou [âo]De plus, aucun proton de la structure [92] ne semble de voir apparaître à une valeur de 5,^5 PPm.
La structure comportant un cycle oxyde de triméthylène [91], déjà éliminé sur la base du spectre I.R., ne semble pas justifier ni pour ni pour une valeur extrêmement déblindée de 5,^5 ppm.
D’autre part, le signal du CH^ de l’éthylidène de la cyana- mide à la forme d’un double doublet qui apparaît également dans le spectre de la vobasine [9^] (69).
Le signal de ce même groupe est, dans le cas de la voacha- lotine et ses dérivés à 5 cycles, un double triplet. L’ouverture d’une liaison C - a détendu la molécule et modifié la multipli cité de ce signal.
En résumé, les arguments basés sur la spectroscopie R.M.N. militent en faveur drii structure [11]
h) L’orientation préférentielle de la rupture G - N dans la dé gradation de von BRAUN (voir page 7 et note page kT- ) milite en fa veur des ruptures (type benzylique) ou C2]_ “ N^. (type ally-lique); la rupture n’est aucunement favorisée.
i) Interprétation du spectre de masse.
l5o iSb Soo '^5b Hoo 391 : • ^23 ^25 ^3 °3 376 : - 15 (-CH.) a 362, I86ii 4. 3 ppm ; C22H24N3O2 : M - 29 (-CH0) ; b 361 : - 30 (-CH2O) : c 360 : - 31 (-0CH.) : d 350 ; m'*’ -^1 ^ 332 : - 59 (-COOCH^) : e 170 • • ) f
iMf, 0815- 1 ions indoliques ^ ppm
’ °10 %0 ^ J i voir page 2h) g
Le schéma de fragmentation proposé sur la base de la struc ture [11] est présenté à la page 52 *
L’absence simultanée de pics intenses aux masses 182, I83
Conclusion.
L’ensemble des résultats permet d’attribuer la structure [11] à la N-cyanoapovoachalotine. En effet, la structure [11] est la seule compatible avec les conclusions de l’examen du spectre R.M.N. et les règles générales qui régissent la rupture de la liai son C -.N dans la dégradation de von BRAUN.
La structure [12] de la N-cyanoapodeshydroxyméthylvoachalotine (voir page 5? ) confirme d’autre part, le rejet de la structure [92] : la rupture - Nj^ facilement reconnaissable dans ce cas précis n’a pas lieu.
2. Dégradation de von BRAUN sur la deshydroxyméthylvoachalotine f21. La dégradation de von BRAUN sur la deshydroxyméthylvoacha lotine [2] est effectuée également par BrCN dans le chloroforme à reflux. Il apparaîtra par la suite que les conditions expérimen tales (principalement la nature du milieu) ont une grande importan ce sur le cours de la réaction.
L’extraction de la phase organique par une solution légère ment acide fournit, après évaporation, un goudron vert instable; il s’agit vraisemblablement du bromhydrate de deshydroxyméthylvoa- chalotine.
La phase organique fournit un produit neutre cristallin (F : 238 - 24o°), homogène à la chromatographie sur couche mince» (Rendement en produit pur ; ^25 %) •
§_la_Nrçyangapodeshydroxyméthylvgaçhalot ine _ [ 12 ] .
a) L’analyse est compatible avec la composition ^22^23^3^2 (381,4-5) qui correspond à l’addition de BrCN sur la deshydroxyméthyl voachalotine, suivie d’élimination de HBr.
c) Le spectre U.V. révèle un chromophore du type 2-vinylln- dole que l’on peut comparer à celui de l’uléine [9^] (6^-).
cyanamide ulélne [9^]
>
î
max.
209
nm (log Ê = è-,35)X :
max.210
nm(‘*,‘*■3)
2ho
nm(4,49)
épaulement vers24o
nm303 nm
(4,19)
305 nm(4,32)
i; 216
nm(4,33)
'^min.
* '
I269
nm (3,49) ^ min.’270
nm(3,39)
I ^
d) Le spectre R.M.N. (voir spectre original n° 2 Zurich) montre la présence de è- H aromatiques, des groupes N^CH^, OCH^,
CH^ - CH = CC et comporte 2 protons supplémentaires sur doubles liaisons.
L’examen du spectre dans la région comprise entre 5 et 7 PPm permet de proposer deux structures partielles [95] et [96].
1
.
type 2-vinylindole [95] CH,
= 13 cps.
'^1^,15 = ^>5 cps. — 3 cps.
A y
Le signal du proton ne peut être reconnu dans le spectre.
L’allure de ces signaux peut également être attribuée à la struc ture partielle [9^].
Le spectre R.M.N. ne permet donc pas de choisir entre un chromophore du type 2 ou 3"Vinylindole.
e) Le spectre de masse montre l’ion moléculaire (également pic de «laase) à la masse 361 (C22 ^2^ O2).
56
Les ions aux masses iMf, 170 et I83 ont probablament des structu res indoliques :
La perte de à partir de l’ion moléculaire n’a pas reçu d’in terprétation satifaisante. On remarque que l’ion M - 29 provient de l’élimination d’un groupe différent dans le cas présent- et celui de la N-cyanoapovoachalotine [11]. On observe l’absence de l’ion M - 30 (perte de CH2O) qui apparaissait dans le spectre de la cyanamide [11].
f) L’orientation préférentielle dans la dégradation de
von BRAUN nous incite à considérer la rupture de la liaison
L*ensemble de ces résultats permet d’écrire la formule [12] pour la N-cyanoapodeshydroxyméthylvoachalotine :
Isolement _de_la_^;étho^;^il^-dihy dro-N-çyanoapodeshydroxymét^l- vo a çhalotIne _[l^]«
Comme dans le cas de la dégradation de la voachalotine, nous avons cherché à améliorer le rendement en cyanamide, en effec tuant un nouvel essai en présence d’une base (milieu hétérogène chloroforme-carbonate de soude en excès).
Après le traitement habituel suivi d’une chromatographie sur alumine, on isole une laque jaune clair qui se révèle etre un mélange de composés difficilement séparables. Le rendement brut est sensiblement quantitatif.
Par cristallisation dans le méthanol et le cyclohexane, on obtient des cristaux dont le point de fusion diffère selon la natu re du solvant de la dernière cristallisation :
F : 198 - 20^° (cyclohexane). F : 207 “ 209,5° (méthanol).
Le produit est non basique et homogène à la chromatographie sur couche mince.
Détermination_de__la_struçture_de__la_^-éthoxy-^^l4-di^dro-N-çyano- aBodeshydrgxyméthylvoaçhalotine_[1^],
a) Le spectre I.R. (voir spectre original n® 1^9) montre la présence des groupes CN, CO d’ester et benzène orthodisubstitué. Le spectre est différent^de la N-cyanoapodéshydroxyméthylvoachalo-r tine [12].
58
2,3 disubstitué, donc très différent de celui de [12],
c) Le spectre de masse est tout à fait différent de celui de la N-cyanoapodéshydroxyméthylvoachalotine [12],
On observe un ions moléculaire à 4-07 (masse impaire qui prouve la présence d^un nombre impair d* atomes d* azote).
La fragmentation s'interprète bien sur la base d'un mélange de deux molécules différentes, respectivement de poids moléculaire :
Le schéma de fragmentation serait donc sensiblement le me me pour les deux constituants du mélange.
d) Si l*on attribue a\ix 46 unités de masse, dont il est question dans le spectre de masse, une composition C2H^0, on cal cule pour une molécule de poids 407 une composition C2i4.H2^N^0^ (407,5). Cette formule globale correspond à une non saturation de moins que celle de la N-cyanoapodeshydroxyméthylvoachalotine [12]. Les pourcentages calculés sur cette base se rapprochent très fort de ceux trouvés dans l’analyse n° 4195 (voir partie expérimentale page ll6).
e) Les spectres R.M.N. (voir spectre original n° 6l5) don nent à l’intégration 26 H, estimés sur la base du singulet OCH^ = 3 H et du quadruplet du proton sur la double liaison de l’éthyli- dène = 1 H.
On reconnait les groupes OCH^, N^CH^, CH^ - CH = CCf et les protons aromatiques.
Comparé au spectre de la N-cyanoapodeshydroxyméthylvoa- chalotine [12], il y a apparition d’un double doublet à 4,85 ppm (1 H) et d’un beau triplet centré à 1,2 ppm (environ 3 H sur car bone aliphatique). La double liaison C^ = C^^^ n’existe pas dans le nouveau produit.
6o
N-cyanoapodeshydroxy- méthylvoachalotine [12] 3-éthoxy-3,l4-dihydro- N-cyanoapodeshydroxy- méthylvoachalotine [I3] F 238 - 2^0° 198 - 20^-0 ou 207 - 209,5° Composition C22H23N3O2 ^24-^29^3^3 ^ P^o^able ) M 361 407 contaminé par 361U.V. type 2-vinylindole indole-2,3-disubstitué
R.M.N. 3 H sur C = C 1 H sur C = C
1 H déblindé
3 H sur C alipha tique
En analysant les résultats de 1*ensemble des dégradations de von BRAUN (principalement celle de l*0-acétylvoachalotineJ(voir page )j nous estimons pouvoir attribuer la structure [13] à la nouvelle cyanamide probablement formée par 1*addition d'éthanol, présent dans le chloroforme utilisé, sur un intermédiaire de la réaction. La présence de carbonate de soude n'est pas responsable de la réaction secondaire comme nous l'avions supposé à l'époque.
La dégradation de von BRAUN effectuée sur le lôB-méthyl- voachalotane [6] dans les conditions opératoires usuelles (BrCN - CHCl^ à reflux) en présence de carbonate de soude fournit une la que jaune dont le spectre I.R. montre une bande CN à ^,5 ÿu,. Ce spectre ne présente pas de structure fine bien définie. Les essais de cristallisation et de purification. ont échoué..
Les spectres R.M.N. (n° 170 et 211) pris sur de petites quantités de produits, montrent les protons aromatiques, les grou pes N^CH^, CH^ - CH = C et sur méthylène aliphatique.
Le spectre de masse comme celui de la 3“éthoxy-3,l^-dihy- dro-N-cyanoapodéshydroxyméthylvoachalotlne [13] semble être celui d*un mélange.
62 379 : 377 ; ou - 2 363 : 350 : - 29 33*+ : - 29 333 : ? 318 : - if5 (C2H5O) 317 : ou - *+6 170 : ^ > voir page 56.
Ihk
: )Le spectre varie au cours du temps, ainsi le rapport de
l’intensité des pics 317 et 318 n’est pas constant, ce qui signifie, soit que l’on vaporise un mélange, soit que l’on enregistre une dé composition thermique de l’échantillon. La prise de plusieurs spec tres à des potentiels plus faibles du flux des électrons dans la chambre d’ionisation doit normalement permettre de résoudre ce pro blème. La masse de la cyanamide normalement attendue est 317 !
voachalotane (292) + BrCN - HBr = 317*
On remarque que l’ion de base est à une masse (3^3) qui correspond à l’addition de *f6 unités de masse à la cyanamide attendue .
Il est donc raisonnable d’émettre l’hypothèse de structure [1*+] pour la cyanamide de poids moléculaire 363 s
CH3
CN
Enfin, notons que le spectre I.R. d^une fraction de chroma tographie présente des différences au cours du temps : il y a appa rition de bandes à 5»9 p et 6,1
ji.
Dégradation de von BRAUN sur la déhydrovoachalotine [81.
La dégradation de von BRAUN effectuée sur la déhydrovoacha lotine [8] dans les conditions opératoires usuelles (BrCN - CHCl^ à reflux) en présence de carbonate de soude fournit un produit cristallin homogène à la chromatographie sur couche mince.
a) Le point de fusion diffère quand les cristaux sont broyés : F : 200 - 203° (cristaux).
F : 190 - 192° (cristaux broyés).
b) Le spectre I.R. (voir spectre original n° 86) montre les ban des des groupes CN et COOR et benzène orthodisubstitué.
c) Le spectre U.V. est celui d’un chromophore indolique qui a su bi un léger effet bathochrome (8 nm).
d) Le spectre R.M.N. (voir spectre original n° ll4) permet de re connaître plus ou moins facilement les groupes CH^ - CH = OCH^, N^CH^ ainsi que les protons aromatiques. Les pics correspondants à la structure du cycle furannique de la déhydrovoachalotine [8] (voir spectre original n® 28) ne subsistent plus ou sont transformés, il y a apparition d’un triplet à 1,1 ppm; le slngulet à 3»66 pourrait être attribué' au méthylène du cycle furannique de la déhydrovoacha lotine [8].
64
t i 1 ' 35o 435 “î 4o6 - 29 389 ^2 376 - 59 374 M2 - 15 360 M2 - 29 330 M2 - 59 308 ?^35î21^8
-
2 ppm ^o6,17*+5 ^ ^ ppm 389,17^6 - 3 ppm 360,1718 - 3 ppm ^25^29^3°^ ^23^2^-^3 °M-C23H23N3O3 ^22^22^3^2 (435,2158). (406,1767). (389,1739). (360,1712). Ces mesures sont très importantes car en considérant que1^échantillon est le mélange des deux produits et M2, la connais sance des compositions centésimales exactes permet de conclure :
1. 389 est la cyanamide attendue.
2. 435 est le composé d*addition de C^H/0 sur la cyana mide 389. 3* 4o6 correspond à la perte de 0
